猴頭菇水提取物泡騰片的制備工藝

王文寶，楊俊濤，毛訊，段少峰

1. 漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校（漯河 462000）；2. 河南大學(xué)藥學(xué)院（開封 475000）

猴頭菇是一種名貴的藥食兩用食用菌，含多糖、氨基酸和無機(jī)元素等多種生物活性物質(zhì)。猴頭菇多糖為猴頭菇的最主要活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、降血糖血脂和肝臟保護(hù)等多種生理活性和健康作用[1-2]。口服泡騰片是一種新型固體制劑，用少量水使其發(fā)生酸堿反應(yīng)，溶解形成溶液后口服，加入矯味劑和著色劑的泡騰片，無論色澤還是口感均易于被接受[3]。試驗(yàn)以猴頭菇水提取物為研究對象，以泡騰片劑型作為載體，旨在開發(fā)一種具有保健功能的猴頭菇水提取物口服泡騰片，為具有廣闊的發(fā)展前景與市場價(jià)值的同類產(chǎn)品提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器與設(shè)備

Sartorius電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；DZF-6020真空干燥箱（上海賽歐試驗(yàn)設(shè)備有限公司）；ZP198-17旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天峰制藥設(shè)備有限公司）；78X-2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZB-10智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；PHSJ-4F pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 材料與試劑

猴頭菇水提取物（西安昌岳生物科技有限公司，批號20161220）；碳酸氫鈉（河北華晨藥業(yè)有限公司，批號20160128）；檸檬酸（安徽豐原生物化學(xué)股份有限公司，批號20151220）；PEG 6000（安徽山河藥用輔料有限公司，批號20160920）；乳糖（上海華茂藥業(yè)有限公司，批號20151106）；硬脂酸鎂（天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心，批號20160320）；十二烷基硫酸鈉（上東浩天藥業(yè)有限公司，批號20160824）；甜菊糖（上東浩天藥業(yè)有限公司）。

1.3 試驗(yàn)條件

1.3.1 猴頭菇水提取物添加量的確定

根據(jù)文獻(xiàn)研究和市場調(diào)研，設(shè)計(jì)猴頭菇水提取物泡騰片的片重2 g，猴頭菇水提取物的添加量每片100mg，每天服用3次，每次1片。

1.3.2 猴頭菇水提取物泡騰片的質(zhì)量評價(jià)

1) pH。在20 ℃下將泡騰片溶于100 mL水中，待完全溶解后，測定溶液的pH。

2) 崩解時間。參照2015版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）崩解時限檢查法，將200 mL水加入250 mL燒杯中，水浴控制水溫在15～25℃，加入泡騰片1片。從溶液中加入泡騰片計(jì)算到無氣體逸出的時間即為泡騰片的崩解時間。

3) 發(fā)泡量。取10支內(nèi)徑約1.5 cm的25 mL具塞刻度試管，加水2 mL后置于（37±1）℃水浴中5 min，分別加入本品1片，密封20 min，觀察最大發(fā)泡體積。

4) 吸濕性。將底部盛有飽和氯化鉀溶液干燥器放置1 d，保持內(nèi)部相對濕度84%，將約0.5 g顆粒平鋪于干燥恒重的瓶底部，稱重，干燥至恒重后再精密稱重，后置于相對濕度84%干燥器中，打開稱量瓶蓋定時稱重，計(jì)算吸濕百分率。

1.3.3 猴頭菇水提取物泡騰片的制備工藝

制法1：采用酸堿分開制粒壓片法。將原輔料過孔徑0.150 mm篩，將猴頭菇多糖平分成2份，一份與酸源、稀釋劑按等量遞增法混勻，加入黏合劑制成酸顆粒；另一份與堿源、稀釋劑同法制得堿顆粒。將酸顆粒、堿顆粒混勻，潤滑劑補(bǔ)足片重，壓片，即得。

制法2：采用堿源包裹分開制粒壓片法。在60～80℃下水浴加熱熔融PEG 6000，加入堿源，邊加邊攪勻，冷卻后過80目篩。另取過孔徑0.150 mm篩的原料藥、酸源、稀釋劑等，按等量遞增法混勻，制粒，加入上述粉末，潤滑劑補(bǔ)足片重，混勻，壓片，即得。

制法3：采用粉末直接壓片法。取原料藥、酸源、堿源、稀釋劑等均過孔徑0.150 mm篩，潤滑劑不足片重，按等量遞增法混勻，壓片，即得[4-5]。

以崩解時間、外觀及放置10 d后的發(fā)泡情況作為評價(jià)指標(biāo)，對不同制備方法進(jìn)行考察。

1.3.4 碳酸氫鈉包裹物制備

試驗(yàn)采用PEG 6000包裹堿源的工藝制備猴頭菇水提取物泡騰片，設(shè)計(jì)PEG 6000質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為1%，2%，3%，4%，5%和6%，并固定其他處方不變，按制法2工藝，每組平行制備3批泡騰片，以崩解時間和發(fā)泡量為評價(jià)指標(biāo)考察PEG 6000質(zhì)量分?jǐn)?shù)[6-7]。

1.3.5 猴頭菇水提取物泡騰片單因素試驗(yàn)

1.3.5.1 填充劑的考察

泡騰片在遇水泡騰后應(yīng)形成澄清溶液，其在存儲過程中經(jīng)常出現(xiàn)吸濕而導(dǎo)致失效的現(xiàn)象，因此在選擇填充劑時應(yīng)選擇水溶性、吸濕性小的輔料。選擇乳糖、可溶性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、糊精為預(yù)選填充劑，以吸濕性和溶解情況為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察[8]。

1.3.5.2 崩解劑的考察

崩解劑是泡騰片處方中一種重要輔料，決定泡騰片的崩解時間，對泡騰片質(zhì)量起關(guān)鍵作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，崩解劑一般在泡騰片中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%～50%，試驗(yàn)在固定其他條件不變情況下，以檸檬酸為酸源，碳酸氫鈉為堿源，設(shè)計(jì)崩解劑總量為30%，35%，40%，45%和50%，分別按制法2工藝，每組平行制備3批泡騰片，以崩解時間、發(fā)泡量和pH為評價(jià)指標(biāo)，考察崩解劑總量[9]。

泡騰片中酸源檸檬酸與堿源碳酸氫鈉質(zhì)量比一般為1.37︰1～1.74︰1，且酸源量大泡騰片溶解最快，堿源量大產(chǎn)氣狀態(tài)最佳。設(shè)計(jì)檸檬酸與碳酸氫鈉質(zhì)量比分別為2.5︰1，2.0︰1，1.5︰1，1.0︰1和1.0︰1.5，并固定其他處方不變，按制法2的工藝，每組平行制備3批，以崩解時間、發(fā)泡量、pH為評價(jià)指標(biāo)，考察最佳檸檬酸與碳酸氫鈉比例。

1.3.5.3 黏合劑的考察

設(shè)計(jì)PVP-水溶液、PVP-乙醇溶液、10%淀粉漿作為預(yù)選黏合劑，以崩解時間、硬度和制粒情況為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察[10]。

1.3.5.4 甜味劑的考察

良好的口感可以提高泡騰片使用的從性，為得到較好的口感，泡騰片處方中需加入適量的甜味劑進(jìn)行矯味。阿斯巴甜熱量低、甘甜清凉，且吸濕性低，不易導(dǎo)致齲齒，因此選擇阿斯巴甜作為甜味劑。設(shè)計(jì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.5%，1.0%，1.5%，2.0%和2.5%，同時固定其他條件不變，按制法2工藝，每組平行制備3批泡騰片，以甜味程度為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察[11]。

1.3.5.5 潤滑劑的考察

制備口服泡騰片應(yīng)選擇水溶性潤滑劑，選擇1.5%十二烷基硫酸鈉、PEG 6000為預(yù)選潤滑劑，以休止角、崩解時間、硬度、泡騰片外觀為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察[12]。

1.3.6 猴頭菇水提取物泡騰片處方的正交試驗(yàn)

根據(jù)單因素試驗(yàn)考察結(jié)果進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以崩解時間、口感（很好為4，較好為3，一般為2，差為1）、硬度（30 d）、pH作為評定指標(biāo)，對泡騰劑總量（A）、泡騰劑酸堿質(zhì)量比（B）以及甜味劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)（C）進(jìn)行優(yōu)化[13-15]。因素水平見表1。

表1 正交試驗(yàn)因素水平表

2 結(jié)果與分析

2.1 泡騰片制備工藝考察結(jié)果

結(jié)果如表2所示，制法2所得泡騰片崩解時間較小，硬度適當(dāng)，外觀較好，且PEG 6000包裹堿源制得的泡騰片在放置10 d后，仍有較強(qiáng)的發(fā)泡效果，故選擇制法2作為制備工藝。

表2 不同制備方法考察結(jié)果

2.2 碳酸氫鈉包裹物制備結(jié)果

結(jié)果如表3所示，PEG 6000質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%時，崩解時間最短，發(fā)泡量適宜，故確定PEG 6000質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%。

表3 不同PEG 6000質(zhì)量分?jǐn)?shù)效果的比較

2.3 猴頭菇水提取物泡騰片單因素試驗(yàn)

2.3.1 填充劑考察結(jié)果

結(jié)果如表4所示，乳糖的吸濕率最小，且泡騰片泡騰后得到澄清溶液，且本身有甜味，具有一定矯味作用，故選擇乳糖為填充劑。

表4 不同稀釋劑考察結(jié)果

2.3.2 崩解劑考察結(jié)果

結(jié)果如表5所示，泡騰劑總量小于45%時，片劑崩解時間最短，總量大于45%時，崩解時間反而延長。故選擇泡騰劑總量42.5%，45.0%和47.5%進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表5 不同泡騰劑添加量效果的比較

不同酸堿質(zhì)量比考察結(jié)果如表6所示，最終選擇酸堿質(zhì)量比1.25︰1，1.50︰1和1.75︰1進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表6 不同酸堿質(zhì)量比效果的比較

2.3.3 黏合劑考察結(jié)果

結(jié)果如表7所示，采用3% PVP-水溶液時的崩解時間、硬度和制得的顆粒均較好，故選用3% PVP-水溶液為猴頭菇水提取物泡騰片的黏合劑。

2.3.4 甜味劑考察結(jié)果

結(jié)果如表8所示，甜味劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于2%時甜味過淡，大于2%時甜味太濃，故選擇阿斯巴甜質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.75%，2.00%和2.25%進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表8 不同潤甜味劑加量效果的考察結(jié)果

2.3.5 潤滑劑考察結(jié)果

結(jié)果如表9所示，十二烷基硫酸鈉作為潤滑劑時的休止角、崩解時間、硬度及泡騰片外觀均較好，故選擇十二烷基硫酸鈉作為潤滑劑。

表9 不同潤滑劑的考察結(jié)果

2.4 猴頭菇水提取物泡騰片處方的正交試驗(yàn)結(jié)果

2.4.1 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

表10 按L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果見表10～表14。分析結(jié)果可知，泡騰劑總量（A）對崩解時間影響顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取A1水平，B、C水平任選；甜味劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)（C）對口感影響顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取B2水平，A、C水平任選；3個因素對泡騰片硬度均無顯著性影響，A、B、C水平任選；泡騰劑酸堿質(zhì)量比（B）對pH影響顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取B2水平，A、C水平任選。最終確定猴頭菇水提取物泡騰片的最佳工藝為A1B2C2，即泡騰劑總量42.5%、泡騰劑酸堿質(zhì)量比1.5︰1、甜味劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%。

表11 崩解時間分析結(jié)果

表12 口感分析結(jié)果

表13 30 d硬度分析結(jié)果

表14 pH分析結(jié)果

2.4.2 工藝驗(yàn)證

按照最佳工藝制備3批（1 000片/批）猴頭菇水提取物泡騰片，以崩解時間、口感、30 d硬度、pH為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見表15。結(jié)果表明所確定的最優(yōu)工藝條件穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。

表15 工藝的驗(yàn)證

3 結(jié)論

泡騰片的組方及工藝較一般固體制劑要求更嚴(yán)格，經(jīng)常發(fā)生壓片黏沖、吸濕不穩(wěn)定和崩解遲緩等問題，由于酸、堿源制粒壓片工藝選擇不當(dāng)，也易出現(xiàn)泡騰片吸濕而導(dǎo)致失效現(xiàn)象。試驗(yàn)以猴頭菇提取物為原料，采用單因素及正交試驗(yàn)確定猴頭菇水提取物泡騰片的最優(yōu)處方，配方中猴頭菇提取物質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%、填充劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)45.0%，泡騰劑總量42.5%（酸堿質(zhì)量比1.5︰1）、PEG質(zhì)量分?jǐn)?shù)4.0%、甜味劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%、潤滑劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.5%時，制得的猴頭菇水提取物泡騰片表面光滑美觀、色澤均勻，崩解時限、pH等均符合2015版《中國藥典》的質(zhì)量要求，且泡騰后溶液澄清、口感良好，表明配方具有良好可靠性和可行性。