奧沙利鉑介入治療原發(fā)性肝癌的療效及對患者血清CXCL9、HSP90水平的影響

魏 濤

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)為臨床最常見惡性腫瘤之一，是腫瘤相關(guān)性死亡的主要疾病[1-2]。化療作為中晚期PHC的主要治療方法，在控制腫瘤進(jìn)展、延長患者生存期方面具有重要作用，常規(guī)的全身化療方案以奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣聯(lián)合較為常用，可取得一定療效，但整體效果仍不盡理想，且不良反應(yīng)較嚴(yán)重[3-4]。20世紀(jì)70年代末肝癌的介入治療開始應(yīng)用于臨床，目前已成為無法手術(shù)治療PHC患者的首選治療方案[5]。近年研究指出，趨化因子9(C-X-C motif chemokine，CXCL9)、熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)在肝癌患者體內(nèi)表達(dá)明顯升高，具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用[6-7]。此外，Wnt信號通路的激活可促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的自我更新和腫瘤增殖，參與肝癌的發(fā)生發(fā)展[8]。鑒于此，本研究采用奧沙利鉑介入治療PHC，并首次從CXCL9、HSP90及Wnt信號通路等方面探究其臨床效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月至2017年10月我院78例PHC患者，采用簡單隨機(jī)化法分為研究組(n=39)和對照組(n=39)。對比2組性別、年齡、體重、Child肝功能分級[9]、腫瘤數(shù)目、TNM分期[10]，均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，并經(jīng)病理診斷確診；②首次確診；③Child肝功能分級A級或B級；④未接受其他放化療治療；⑤自主行為能力良好，能配合完成研究；⑥預(yù)估生存期≥6個月；⑦均具備介入治療指征，無法進(jìn)行手術(shù)治療；⑧患者知曉本研究，已簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①明顯的門靜脈癌栓、動靜脈瘺者；②合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；③嚴(yán)重心腦血管疾病患者；④肺、腎等重要臟器功能障礙者；⑤肝動脈有解剖變異者；⑥腫瘤少血供或者腫瘤已經(jīng)建立側(cè)支循環(huán)者；⑦癌灶占全肝比例>70%者。

1.3 方法

對照組：予以單純?nèi)砘?，即奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合化療，化療第1天，靜脈滴注100 mg/m2奧沙利鉑，靜脈滴注200 mg/m2亞葉酸鈣；氟尿嘧啶靜脈推注400 mg/m2，靜脈泵注46 h，劑量2 400 mg/m2，每2周重復(fù)1次。4周為1個化療周期，持續(xù)化療2個周期。

研究組：予以改良Seldinger法介入化療，化療藥物為奧沙利鉑、氟尿嘧啶，經(jīng)股動脈穿刺置管，栓塞前靜脈注射地塞米松類藥物減輕化療不良反應(yīng)，經(jīng)導(dǎo)管注入150 mg/m2奧沙利鉑和500～1 000 mg氟尿嘧啶，隨后將10 ml超液態(tài)罌粟乙碘油與20～60 mg吡柔比星混懸乳劑注入供血動脈，栓塞后可適量追加明膠海綿顆粒。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)2組近期療效。參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[12]制定療效評估標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定病情、病情進(jìn)展4個等級，緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

(2)2組治療前、治療后血清CXCL9、HSP90水平。采集患者空腹靜脈血5 ml，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心處理5 min，取血清置于-70 ℃冷藏室待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo)水平，試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技有限公司，檢測操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成。

(3)2組治療前、治療后Wnt信號通路標(biāo)志蛋白表達(dá)水平，包括Wnt1、β-連接蛋白(β-catenin)、分泌型蛋白Dickkopf1(DKK1)。取血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo)水平，試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技有限公司，檢測操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成。

(4)2組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括血液不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)。參照《WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》對不良反應(yīng)進(jìn)行分級，分為0～Ⅳ級[13]。

(5)2組生存質(zhì)量改善率根據(jù)治療前后卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky Performance Status，KPS)變化情況評估，改善：KPS評分較治療前增高≥10分；穩(wěn)定：KPS評分較治療前增高或降低<10分；下降：KPS評分較治療前降低≥10分；改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%[14]。

(6)隨訪18個月，統(tǒng)計(jì)2組生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料行Ridit檢驗(yàn)，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier曲線分析患者生存情況，Log-Rank檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

研究組緩解率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.356，P=0.012)。見表2。

表2 2組近期療效對比(例，%)

2.2 血清CXCL9、HSP90水平

2組治療前血清CXCL9、HSP90水平相比，無明顯差異(P>0.05)；2組治療后血清CXCL9、HSP90水平均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清CXCL9、HSP90水平對比

2.3 Wnt信號通路標(biāo)志因子水平

2組治療前血清Wnt1、β-catenin、DKK1水平相比，無明顯差異(P>0.05)。2組治療后血清Wnt1水平均較治療前升高，且研究組高于對照組；β-catenin、DKK1水平均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組Wnt信號通路標(biāo)志因子水平對比

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組血液、胃腸道Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率對比(例，%)

2.5 生存質(zhì)量

治療后3個月，研究組生存質(zhì)量改善率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組生存質(zhì)量改善率對比(例,%)

2.6 生存率

隨訪18個月，研究組失訪2例，對照組失訪3例。完成隨訪的患者中，研究組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.311，P=0.038)。見圖1。

圖1 2組生存率

3 討論

PHC具有發(fā)病隱匿的特點(diǎn)，多數(shù)患者確診時已進(jìn)展至中晚期，錯失手術(shù)治療機(jī)會[15]?；熢赑HC治療中占據(jù)極其重要地位，近年來隨著化療藥物及化療途徑的不斷改進(jìn)，其在改善患者預(yù)后方面的效果已有明顯提升。

目前，PHC的全身化療仍以氟尿嘧啶、鉑類化合物為主。氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸，被活躍分裂的組織及腫瘤細(xì)胞所優(yōu)先攝取，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧核糖尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶核苷核，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的作用，同時能干擾RNA的合成，殺死腫瘤細(xì)胞[16]。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物，可通過釋放烷化結(jié)合物破壞腫瘤細(xì)胞DNA，對腫瘤細(xì)胞殺傷力、抑制作用極強(qiáng)，且不存在交叉耐藥性，正常劑量時幾乎無腎臟毒性，穩(wěn)定性及安全性較順鉑更好[17]。臨床已有大量研究[18-19]證實(shí)氟尿嘧啶、奧沙利鉑在肝癌治療方面具有良好效果。亞葉酸鈣作為抗腫瘤的常用輔助藥，具有對抗時酸拮抗劑毒性的作用，并能促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化、成熟和釋放，與化療藥物聯(lián)用可減輕不良反應(yīng)[20]。本研究采用奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣對PHC患者進(jìn)行全身化療，取得了一定效果，但不盡理想。

近年來，介入治療在肝癌治療方面的作用受到臨床重點(diǎn)關(guān)注。PHC患者腫瘤組織的血供90%～95%來自肝動脈，介入治療以此為切入點(diǎn)，采用導(dǎo)管經(jīng)化療藥物輸送至肝動脈、肝固有動脈，并對其進(jìn)行栓塞，在化療藥物發(fā)揮良好抗腫瘤作用時，還可有效切斷腫瘤血供，從而殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤進(jìn)展[21]。馬婧嶔等[22]報(bào)道顯示，肝癌介入治療在我國逐步得到推廣及發(fā)展，在控制腫瘤生長、延長有質(zhì)量的生存期方面取得了很大成就。馬穎等[23]研究也指出介入治療在PHC中能取得良好效果，具有微創(chuàng)、有效等優(yōu)勢，逐漸成為晚期肝癌首選治療方法之一。本研究將奧沙利鉑介入治療應(yīng)用于PHC患者，發(fā)現(xiàn)其近期療效明顯高于奧沙利鉑全身化療，且能有效減輕化療不良反應(yīng)，顯著改善患者生存質(zhì)量。奧沙利鉑介入治療可使腫瘤區(qū)保持較高藥物濃度，腫瘤內(nèi)藥物濃度比正常肝組織中大5～20倍，從而有效提高藥物利用率，發(fā)揮更佳抗腫瘤效果，且肝臟具有抑制藥物毒性作用，有助于減輕全身毒副作用，提高患者生存質(zhì)量[24]。本研究結(jié)果還顯示，奧沙利鉑介入治療能進(jìn)一步下調(diào)PHC患者血清CXCL9、HSP90水平。CXCL9可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的趨化、腫瘤血管的擴(kuò)張，同時能與趨化因子受體3協(xié)同促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤。趙陽[25]研究指出，血清CXCL9可作為肝癌患者介入治療后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的血清學(xué)標(biāo)志物。HSP90是由腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白，在肝癌[26]、非小細(xì)胞肺癌[27]、乳腺癌[28]等多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)狀態(tài)，其血清濃度可能反映患者病情，也可應(yīng)用于預(yù)后評估。由此可見，奧沙利鉑介入治療在抑制CXCL9、HSP90方面具有更明顯優(yōu)勢，這可能與介入治療后患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷減低有關(guān)，從而有效控制腫瘤進(jìn)展，提高患者生存率，進(jìn)一步證實(shí)其具有更高有效性。目前，臨床對肝癌的發(fā)病機(jī)制仍未明確，有報(bào)道指出細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用[29]。Wnt信號通路是研究較多且相關(guān)機(jī)制解釋較為清楚的信號通路，其激活的重要標(biāo)志是β-catenin于胞質(zhì)穩(wěn)定表達(dá)及核內(nèi)定位，Wnt1、β-catenin、DKK1均為Wnt信號通路上的關(guān)鍵蛋白，對于癌癥干細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要[30-31]。本研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑介入治療能有效上調(diào)Wnt1，并抑制β-catenin、DKK1表達(dá)，從而抑制Wnt信號通路開啟，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞活性的作用，但其作用機(jī)制尚未明確，有待后續(xù)研究中進(jìn)一步深入探討。

綜上可知，奧沙利鉑介入治療PHC能進(jìn)一步下調(diào)血清CXCL9、HSP90水平，抑制Wnt信號通路開啟，從而提高治療效果，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者預(yù)后，具有較高臨床應(yīng)用價值。