拉夫米定聯(lián)合硫普羅寧治療肺結(jié)核病合并慢性乙型肝炎的療效及對患者肝功能的影響

譚秋清

（廣西百色市人民醫(yī)院感染科二區(qū) 廣西 百色 533000）

肺結(jié)核屬于臨床常見慢性疾病，主要由于肺部被結(jié)核分枝桿菌感染所致，致病因素復(fù)雜，其普遍流行情況與經(jīng)濟(jì)水平、營養(yǎng)狀況、生活環(huán)境、遺傳因素、宿主免疫等均相關(guān)，具有患病率高、死亡率高、遷延不愈、治療周期長等特征[1]。乙型肝炎簡稱為乙肝，傳播途徑具有多樣化，以母嬰、血液傳播為主，病毒在患者肝臟內(nèi)進(jìn)行繁殖與復(fù)制，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。肝臟作為人體內(nèi)部必不可少的重要器官，對蛋白質(zhì)的代謝過程產(chǎn)生直接影響，一旦肝臟功能損傷，機(jī)體內(nèi)部代謝活動紊亂，出現(xiàn)肝炎性病變，累及多臟器，預(yù)后差[2]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，我國肺結(jié)核患者中約40%合并慢性乙型肝炎（CHB），當(dāng)二者并發(fā)時，加大治療難度，病毒對抗病毒、抗結(jié)核藥耐受速率加快，極易引發(fā)肝硬化、肝癌等嚴(yán)重后果，已逐漸成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[3]?；诖?，本文于2017年11月—2019年11月選取78例患者，探討拉夫米定聯(lián)合硫普羅寧治療療效，現(xiàn)做如下報道。

1.資料與方法

1.1 一般資料

本文共納入78例患者，病例選取的起始時間為2017年11月，截止時間為2019年11月，按照隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各39例。對照組39例，男:女=20:19,年齡23～65歲，平均年齡（44.03±13.21）歲，病程6個月～9年，平均（4.65±1.12）年。觀察組39例，男:女=22:17,年齡22～64歲，平均年齡（43.89±12.97）歲，病程8個月～9年，平均（4.72±1.09）年。統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果顯示兩組一般資料基本均衡（P＞0.05），有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：78例患者經(jīng)臨床診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會、肝病學(xué)分會制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]、《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中關(guān)于肺結(jié)核、慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均存在不同程度的四肢乏力、食欲不振、咳嗽、頭暈、發(fā)熱、盜汗等癥狀；心、腦等器官功能正常；＞18周歲；患者及其家屬均了解該研究，愿意主動參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心臟、脾、腎、腦器質(zhì)性疾病者；對于本文中所使用的藥物存在過敏史者；處于哺乳期、妊娠期者；合并惡性腫瘤、先天性血液疾病者、精神類疾病或其他類型肝炎疾病者；中途退出者。

1.2 方法

對照組采用2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行抗結(jié)核治療，其中H-異煙肼片、R-利福平、E-乙胺丁醇片、Z-吡嗪酰胺片，同時服用維生素C、甘草酸二銨或護(hù)肝片。觀察組在此基礎(chǔ)上給予拉夫米定（國藥準(zhǔn)字H20030581，葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司）治療，口服，每次0.1 g，每天1次；硫普羅寧（國藥準(zhǔn)字H20090067，?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆?，口服，每次0.1～0.2 g，每天3次。

以上患者均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：治療后發(fā)熱、喘息、咳嗽等癥狀完全消失，肺部病灶完全吸收或非活動性，空洞閉合，經(jīng)痰菌培養(yǎng)顯示轉(zhuǎn)為陰性；顯效：治療后發(fā)熱、喘息、咳嗽等癥狀基本消失，肺部病灶吸收面積超50%，空洞縮小超50%，經(jīng)痰菌培養(yǎng)顯示轉(zhuǎn)陰；好轉(zhuǎn)：治療后發(fā)熱、喘息、咳嗽等癥狀好轉(zhuǎn)，肺部病灶吸收超30%，經(jīng)痰菌培養(yǎng)顯示為陰性；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)甚至加重。（2）肝功能。分別于患者入院時、治療后6個月采集早晨空腹靜脈血3 mL，離心處理，分離血清，選擇鄭州安圖生物工程股份有限公司試劑盒、日立7600全自動分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）。（3）血清纖維化水平。血清處理方法與對照組相同，選擇鄭州安圖生物工程股份有限公司試劑盒、A2000全自動化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)檢測Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、血清透明質(zhì)酸（HA）水平。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。本文考慮不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、皮疹、黃疸等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 17.0為統(tǒng)計工具。肝功能、血清纖維化水平等計量資料用（± s）表示，臨床療效、不良反應(yīng)等計數(shù)資料發(fā)生情況用百分比表示，分別以t、χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組臨床療效為97.44%，顯著高于對照組的84.62%（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效對比[n（%）]

2.2 肝功能

治療前，組間肝功能指標(biāo)對比無顯著差異（P＞0.05），治療后，觀察組ALT、AST、TBIL顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 肝功能指標(biāo)對比（ ± s）

表2 肝功能指標(biāo)對比（ ± s）

組別 例數(shù) ALT/（U·L-1） t P治療前 治療后觀察組 39 81.45±20.3350.49±10.02 8.531 0.000對照組 39 81.37±20.3265.91±12.35 4.060 0.000 t 0.017 6.055 - -P 0.493 0.000 - -組別 例數(shù) AST/（U·L-1） t P治療前 治療后觀察組 39 70.89±15.6246.51±9.26 8.385 0.00對照組 39 70.90±15.6461.27±9.19 3.315 0.001 t 0.003 7.065 - -P 0.499 0.000 - -組別 例數(shù) TBIL/（μmol·L-1） t P治療前 治療后觀察組 39 21.77±5.32 16.22±2.43 5.926 0.000對照組 39 21.76±5.31 19.64±2.55 2.248 0.014 t 0.008 6.063 - -P 0.497 0.000 - -

2.3 血清纖維化水平

治療前，組間血清纖維化水平對比無顯著差異（P＞0.05），治療后，觀察組PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 血清纖維化水平對比（ ± s,ng/mL）

表3 血清纖維化水平對比（ ± s,ng/mL）

組別 例數(shù) PCⅢ t P治療前 治療后觀察組 39 176.85±16.43 121.36±11.65 17.2050.000對照組 39 175.92±16.50 140.28±10.40 11.4120.000 t 0.249 7.566 - -P 0.402 0.000 - -組別 例數(shù) Ⅳ-C t P治療前 治療后觀察組 39 128.95±8.74 90.51±6.92 21.5340.000對照組 39 128.96±8.77 109.84±7.16 10.5470.000 t 0.005 12.123 - -P 0.498 0.000 - -組別 例數(shù) HA t P治療前 治療后觀察組 39 341.67±16.59 209.45±14.38 37.6100.000對照組 39 340.88±16.62 231.27±15.04 30.5380.000 t 0.210 6.549 - -P 0.417 0.000 - -

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐等），對照組2例患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、皮疹等，但癥狀均較輕，在停藥后自行緩解。

3.討論

近年來，我國乙型肝炎病毒、結(jié)核桿菌感染流行情況持續(xù)顯著，慢性疾病發(fā)病率呈現(xiàn)直線上升趨勢，臨床已公認(rèn)為將肺結(jié)核合并CHB作為當(dāng)前緊急面對與亟待解決的難題[5]。肝臟作為藥物代謝過程中的重要器官，含有豐富的血供，通常情況下能夠耐受大部分藥物，但當(dāng)肝臟原發(fā)生病變時，不僅可影響機(jī)體內(nèi)藥物代謝過程，還可引起藥物性肝炎，在原發(fā)疾病基礎(chǔ)上加重肝損傷[6]。既往多采用抗結(jié)核藥物、護(hù)肝藥、化療方案治療，較為常見的有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等，但長期使用可在體內(nèi)積累不可忽視的毒素，致使其產(chǎn)生較為強(qiáng)烈的肝毒性，與乙型肝炎病毒疊加，加重對肝組織的損傷，加大了肝衰竭風(fēng)險，故在治療后期，臨床出于對患者治療效果、預(yù)后以及生命安全的考慮，不得不提出停止抗結(jié)核治療?？梢坏┩Ｋ帲謺哟蠼Y(jié)核桿菌的耐藥性，影響后續(xù)治療工作的開展，降低療效[7]。因此，采取哪種措施治療能夠提高療效、保護(hù)肝功能、避免嚴(yán)重肝損傷已成為醫(yī)學(xué)界重點研究方向。

拉米夫定作為一種核苷類抗病毒藥物，是目前臨床上公認(rèn)的常用于治療CHB的藥物，經(jīng)肝內(nèi)門靜脈直達(dá)肝臟，通過降低乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性阻斷其DNA復(fù)制合成進(jìn)程，有效避免了藥物對肝臟造成的損傷，降低了病毒感染所導(dǎo)致的肝細(xì)胞炎癥壞死病變的發(fā)生，使得肝功能得以改善，有效延緩肝臟纖維化進(jìn)程。有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定藥物主要是通過加大CHB患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞表達(dá)實現(xiàn)治療效果，提高機(jī)體對抗病毒能力[8]。硫普羅寧屬于一種甘氨酸衍生物，其含有活性巰基，在臨床上廣泛用于降低轉(zhuǎn)氨酶水平、改善肝功能治療中，能夠通過減少氧自由基含量減輕對肝細(xì)胞、線粒體的損傷；抑制肝細(xì)胞線粒體ATP酶活性，提高ATP含量，確保呼吸鏈電子傳遞功能正常；經(jīng)腎臟代謝水解為含有一碳單位的氨基酸，緩解了藥物在肝臟內(nèi)的積蓄，促使嘌呤核苷酸正常合成，加速了肝細(xì)胞新陳代謝，有效避免肝臟負(fù)荷過重現(xiàn)象；保證了生物膜的完整性與流動性，肝蛋白以及能量能夠正常合成[9]。本文研究結(jié)果顯示，觀察組在治療后療效更高，肝功能、血清纖維化等指標(biāo)也得到了明顯改善（P＜0.05）。提示采用聯(lián)合用藥效果顯著，可明顯改善患者臨床病癥，促進(jìn)肺功能恢復(fù)正?；顒??？赡苁怯捎诶追蚨ㄖ饕峭ㄟ^減少乙型肝炎病毒在機(jī)體的表達(dá)減少乙型肝炎病毒持續(xù)損害肝臟系統(tǒng)；硫普羅寧主要是通過減少肝臟內(nèi)藥物堆積實現(xiàn)對肝細(xì)胞正常運行的保護(hù)作用，以上兩種藥物分別從不同途徑發(fā)揮藥效，相互彌補(bǔ)，起到協(xié)同作用，減輕藥物對肝組織的損傷[10]。在對兩組患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則說明聯(lián)合用藥不會加大藥物對肝臟或機(jī)體的侵害，藥物治療安全性得以保障，治療局限性減小。

綜上所述，采用拉夫米定聯(lián)合硫普羅寧治療肺結(jié)核病并CHB，效果良好，值得應(yīng)用。