肺間質(zhì)疾病患者疲勞癥狀的臨床特征及影響因素分析

羅成，張寧，彭艷茹，李舒，郭亞麗，王玉光

隨著對肺間質(zhì)疾病（interstitial lung disease，ILD）研究的不斷深入，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)ILD 患者除咳嗽和呼吸困難外，疲勞癥狀也較為突出［1-2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，普通人群疲勞發(fā)生率為5%～20%［3］，雖然ILD 患者疲勞尚未引起重視，但已有研究報道90%的結(jié)節(jié)病患者出現(xiàn)疲勞，其中48%的患者呈極度疲勞狀態(tài)［2］。除結(jié)節(jié)病外，其他ILD 中疲勞發(fā)生率也遠(yuǎn)高于正常人群，特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中高達(dá)95%的患者出現(xiàn)疲勞［4］，87% 的過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）患者出現(xiàn)疲勞［5］。雖然疲勞不危及生命，但在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)?。╥nterstitial lung disease associated with systemic sclerosis，SSc-ILD）患者中疲勞是常見的致殘癥狀，與生活質(zhì)量下降有關(guān)［6］。許多治療ILD 的藥物也會導(dǎo)致疲勞發(fā)生，疲勞是糖皮質(zhì)激素的一種已知的常見不良反應(yīng)，可能會導(dǎo)致或加重結(jié)節(jié)病患者的疲勞［7］，其他ILD患者應(yīng)用激素可能也會加重疲勞。疲勞是吡非尼酮的不良反應(yīng)之一，在吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的3 期臨床試驗中，有21%的患者出現(xiàn)疲勞［8］。目前國內(nèi)尚缺乏針對ILD相關(guān)疲勞的研究。本研究通過疲勞評定量表（fatigue assessment scale，F(xiàn)AS）對ILD患者疲勞的臨床特征及相關(guān)影響因素進(jìn)行初步探究，以期引起臨床重視及為后續(xù)研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年11月—2023年1月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科門診或住院的ILD患者。所有患者經(jīng)臨床-影像-病理多學(xué)科討論在我院或外院明確診斷為ILD。IPF 符合2018 年及2022 年美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society，ATS）/歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society，ERS）/拉丁美洲胸科協(xié)會（the Latin American Thoracic Association，ALAT）/日本呼吸學(xué)會（the Japanese Respiratory Society，JRS）制定的IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；結(jié)締組織病相關(guān)性ILD（connective tissue diseases-interstitial lung disease，CTD-ILD）患者滿足2018 年中國結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性肺疾病診斷和治療專家共識；其他ILD：具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）診斷基于ATS和ERS制定的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）診斷符合2013 年國際IIP 指南和2018 年特發(fā)性肺纖維化診斷專家共識解讀中關(guān)于IIP 的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；HP 符合2020 年ATS/JRS/ALAT制定的成人HP診斷的國際循證指南；結(jié)節(jié)病滿足2019 年中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）意識清楚，具有一定的交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并癌癥、慢性疲勞綜合征、維持性血液透析等因其他疾病所致疲勞的患者。（2）因各種原因出現(xiàn)長期臥床或影響軀體功能的患者。（3）合并嚴(yán)重的心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病者。（4）臨床資料不全者。共納入238 例，年齡33～91 歲，平均（64.93±10.63）歲，BMI為24.14（22.04，26.30）kg/m2，病程為60（36，96）個月。所有患者均簽署知情同意書，自愿參加本研究，本研究經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理批號2022BL02-060-01）。

1.2 資料收集 采用自主設(shè)計的一般資料問卷進(jìn)行調(diào)查，主要包括性別、年齡、婚姻狀況、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、職業(yè)、文化程度、吸煙和飲酒情況。

1.3 肺功能檢測 根據(jù)成人常規(guī)肺功能測定規(guī)范中國專家共識的測定標(biāo)準(zhǔn)對所有患者進(jìn)行肺功能測定，使用JAEGER肺功能儀器，檢測用力肺活量占預(yù)計值的百分比（FVC%pred）、第1 秒用力呼氣量占預(yù)計值的百分比（FEV1%pred）、第1 秒末用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVCpred），重復(fù)測量3次，測量結(jié)果差異不超過5%或FVC差值不超過150 mL，取3 次中的最大值；一氧化碳彌散量占預(yù)計值的百分比（DLCO%pred），重復(fù)測量2次，測定結(jié)果差異≤10%，取2次平均值。

1.4 臨床癥狀評估和疲勞癥狀評估 （1）疲勞癥狀評估。采用FAS 評估患者軀體和精神的疲勞情況。FAS 由10 個條目組成，每個條目為1～5分，總得分≥22分為疲勞，總得分≥34分為嚴(yán)重疲勞。（2）呼吸困難程度評估。采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸問卷改良版（mMRC）評估患者的呼吸困難程度，分級0～4 級，等級越高說明呼吸困難程度越重。（3）合并癥評估。采用Charlson 合并癥指數(shù)對患者合并癥進(jìn)行賦值，評估合并癥的嚴(yán)重程度，得分越高，合并癥越嚴(yán)重（≤2分為輕度；3～4 分為中度；≥5 分為重度）。（4）心理及睡眠情況評估。采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）對患者焦慮和抑郁程度進(jìn)行評分，分別為HADS-A和HADS-D，得分標(biāo)準(zhǔn)：0～7分為正常；8～10 分為輕度抑郁/焦慮；11～14 分為中度抑郁/焦慮；≥15 分為嚴(yán)重抑郁/焦慮。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估患者的睡眠質(zhì)量，總得分≤7 分為睡眠正常；總得分＞7分為睡眠障礙。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示。采用多元線性逐步回歸分析ILD患者疲勞的影響因素，進(jìn)入值為0.05，刪除值為0.10，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征ILD 患者疲勞情況分析 238例患者FAS 得分為（26.03±9.53）分，精神疲勞（12.25±5.14）分，軀體疲勞（13.79±4.97）分。159例（66.81%）出現(xiàn)疲勞，其中60 例（37.74%）為嚴(yán)重疲勞。不同mMRC 分級的ILD 患者FAS 得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義：mMRC 0 級和1 級ILD 患者的FAS 得分低于mMRC 2—4級的患者，mMRC 2級ILD患者的FAS得分低于mMRC 4 級患者（P＜0.01）；不同病程、年齡、性別、婚姻、工作情況、教育程度、吸煙、飲酒情況、ILD類型、Charlson合并癥指數(shù)患者FAS得分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of FAS scores between ILD patients with different clinical characteristics表1 不同臨床特征ILD患者FAS得分比較（分，）

Tab.1 Comparison of FAS scores between ILD patients with different clinical characteristics表1 不同臨床特征ILD患者FAS得分比較（分，）

＊＊P＜0.01；a與mMRC 0級比較，b與mMRC 1級比較，c與mMRC 2級比較，P＜0.05。

變量病程n t或F 1.735年齡≥60個月＜60個月＜60歲≥60歲1.367性別0.978婚姻情況男女已婚1.746工作情況0.528教育程度2.090吸煙0.008飲酒0.597 ILD類型0.079 Charlson合并癥指數(shù)0.936 mMRC分級喪偶/離異體力勞動非體力勞動小學(xué)及以下初中高中本科及以上從不已戒正在從不已戒正在IPF CTD-ILD IIP其他輕度中度重度0級1級2級3級4級128 110 71 167 109 129 211 27 77 161 26 73 77 62 164 60 14 183 47 8 65 76 46 51 191 43 4 51 74 56 32 25 FAS得分27.02±9.60 24.88±9.36 24.83±8.33 26.54±9.98 25.38±9.89 26.59±9.22 25.65±9.58 29.04±8.73 26.51±9.73 25.81±9.46 29.69±10.15 25.59±10.13 26.57±9.66 24.35±8.02 25.98±9.45 26.15±9.77 26.14±10.17 26.23±9.55 25.85±9.57 22.50±9.50 25.57±10.43 26.04±8.22 26.15±9.38 26.51±10.51 25.54±9.09 28.19±11.43 26.25±6.34 19.04±6.09 22.43±7.84 28.89±7.83ab 32.31±8.74ab 36.52±7.98abc 33.890＊＊

2.2 肺功能和心理睡眠情況 患者肺功能FVC%pred 為（79.53±21.76）% ，F(xiàn)EV1%pred 為（79.43±20.21）%，F(xiàn)EV1/FVCpred 為（81.42±9.43）%，DLCO%pred 為（55.89±17.35）%。HADS-A 為4.0（2.0，7.0）分，HADS-D 為4.0（2.0，9.0）分，PSQI 為（9.45±4.78）分。

2.3 FAS 得分與臨床特征相關(guān)性分析 238 例ILD患者的FAS 得分與年齡、病程、HADS-A、HADS-D、PSQI 呈正相關(guān)（r分別為0.176、0.125、0.502、0.591和0.570，P＜0.05），與DLCO%pred 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.136，P＜0.05），與BMI、FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVCpred 無相關(guān)性（r分別為-0.109、-0.070、-0.028、-0.072，P＞0.05）。

2.4 ILD患者疲勞影響因素的分析 以FAS得分為因變量，mMRC分級、年齡、病程、DLCO%pred、PSQI、HADS-A和HADS-D為自變量建立多元線性逐步回歸模型，結(jié)果表明HADS-D、mMRC 分級、PSQI 和病程是FAS得分的影響因素（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Multiple linear stepwise regression analysis of factors affecting the score of FAS in ILD patients表2 多元線性逐步回歸分析ILD患者FAS得分的影響因素

3 討論

疲勞是許多慢性疾病患者的普遍癥狀，也是ILD 患者的常見癥狀之一［1-2］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但關(guān)于ILD 疲勞的管理和病因研究仍有限。最近的一項研究表明，僅有11%的疲勞能通過具體的診斷進(jìn)行解釋，其他疲勞主要是通過非診斷因素進(jìn)行解釋，如動力減弱、身體功能受限、活動水平減少和睡眠質(zhì)量差等［9］。近年來，如何評估疲勞和其影響因素是研究熱點(diǎn)，但由于我國ILD 患者疲勞的相關(guān)研究相對較少，研究工具的選取尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時由于疲勞的主觀性和復(fù)雜性，限制了對其影響因素的深入探究。結(jié)節(jié)病是ILD中疲勞癥狀較為突出的疾病，且國外結(jié)節(jié)病發(fā)病率較高。荷蘭的一項重點(diǎn)針對結(jié)節(jié)病患者疲勞的研究在綜合多個疲勞問卷后制定出FAS量表用于評估結(jié)節(jié)病患者的疲勞情況［10］。后在多個研究中［11-12］應(yīng)用于IPF、結(jié)節(jié)病等多種ILD 疾病，是目前評估ILD 疲勞的潛在工具。本研究采用中文版FAS量表對ILD患者疲勞及影響因素進(jìn)行初步探究，結(jié)果與歐洲IPF 登記中心測得的疲勞發(fā)生率相近［1］，238 例患者中37.74%的患者為重度疲勞，稍低于結(jié)節(jié)病患者［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者對疲勞癥狀不重視，因其過于主觀且難以描述，在就診時常不會將其當(dāng)做疾病的主要癥狀，且醫(yī)護(hù)人員更加關(guān)注呼吸困難、咳嗽及其他便于測量的臨床指標(biāo)從而忽視疲勞癥狀。本研究通過多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)ILD 患者疲勞的影響因素包括病程、mMRC 分級、PSQI 和HADS-D?？梢姴〕獭⒑粑щy、睡眠和抑郁對ILD患者有重要影響。

本研究顯示，ILD 患者病程越長，疲勞越嚴(yán)重。這與心律失?；颊呒邦愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疲勞影響因素相同［13-14］。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，慢性疾病患者生存時間進(jìn)一步延長，病程也進(jìn)一步延長，患者機(jī)體各項機(jī)能下降，心肺功能減退，長期忍受疾病所帶來的痛苦和困擾，同時醫(yī)療費(fèi)用支出會加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力，亦會導(dǎo)致疲勞程度的加重［15］。

在慢性阻塞性肺疾病和哮喘中，嚴(yán)重呼吸困難的患者疲勞發(fā)生率顯著增高［15-16］，這與本研究結(jié)果相似，提示呼吸困難是疲勞的重要影響因素。疲勞與呼吸困難密切相關(guān)，常相互影響，其可能原因為外周感覺感受器監(jiān)測到呼吸困難后將信號傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，機(jī)體為維持穩(wěn)態(tài)而做出保護(hù)性反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使機(jī)體維持在低代謝的疲勞狀態(tài)［17］。Troy等［18］認(rèn)為ILD患者呼吸困難會導(dǎo)致機(jī)體缺氧，從而加重患者的疲勞程度?？梢?，臨床中需重點(diǎn)關(guān)注患者的呼吸困難程度，采取相應(yīng)措施改善呼吸困難，如吸氧、減少日常活動以改善ILD患者的疲勞程度，最終改善ILD患者的生活質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)，PSQI 越高，ILD 患者疲勞得分越高，與潘瑞麗等［19］的研究相似，其認(rèn)為ILD患者的日間功能紊亂和睡眠時長會影響疲勞，睡眠時間不足、常感到困倦、做事精力不充沛的患者，疲勞程度越高。與健康人群比較，ILD 患者睡眠障礙的情況更為常見［20］。ILD 患者的睡眠結(jié)構(gòu)經(jīng)常被打亂，快速眼動睡眠時間減少，睡眠碎片化和夜間缺氧增加［21-22］。Mermigkis等［23］發(fā)現(xiàn)ILD患者夜間血氧飽和度和疲勞之間存在相關(guān)性。Agarwal 等［24］認(rèn)為睡眠障礙是導(dǎo)致ILD患者疲勞的重要因素。其他還可能改變睡眠結(jié)構(gòu)的ILD相關(guān)因素包括咳嗽以及皮質(zhì)類固醇等藥物使用［21］。此外，ILD 患者呼吸睡眠暫停的發(fā)生率高達(dá)88%，即使排除肥胖或上呼吸道病變引起的呼吸睡眠暫停，仍有68%的ILD 患者出現(xiàn)呼吸睡眠暫停［21-22］。在診治過程中，要采用各種可行性措施改善ILD 患者的睡眠狀況，保障夜間睡眠的質(zhì)量，從而使疲勞癥狀改善，提高患者的生活質(zhì)量。

情緒對疲勞的影響不容忽視，慢性病患者由于軀體癥狀、社會問題等的影響，罹患心理疾病的風(fēng)險升高［25］。ILD 目前尚無逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的方法，病情反復(fù)、嚴(yán)重低氧血癥、藥物治療昂貴等特點(diǎn)易造成患者無法脫離吸氧，喪失勞動和社交能力，給患者造成極大的心理負(fù)擔(dān)，影響生活質(zhì)量［26］。焦慮和抑郁作為常見的心理問題，在ILD 中更為普遍［9，27］。ILD 患者抑郁和焦慮中的發(fā)病率為23%～57%和27%～60%［28-29］，焦慮抑郁等不良情緒與疲勞?；ハ嘤绊?。本研究中HADS-A 和HADS-D 與FAS 得分呈正相關(guān)，多元線性逐步回歸結(jié)果提示ILD 患者抑郁程度越高，疲勞癥狀越嚴(yán)重，與相關(guān)研究［15-16］一致。因此，醫(yī)護(hù)人員需要加強(qiáng)對ILD 患者心理狀況的評估及篩查，早期干預(yù)，做好患者宣教工作，使患者家屬參與其中，全方面改善患者心理狀態(tài)，緩解疲勞。

綜上，ILD 患者疲勞癥狀發(fā)生率較高且疲勞程度較重，影響因素包括疾病病程、呼吸困難、抑郁和睡眠障礙，醫(yī)護(hù)工作者在疾病管理時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。本研究尚存在一定的局限性：研究對象均來自同一醫(yī)院，無法避免病例選擇偏倚，結(jié)論的適用性局限。本研究未納入藥物治療、日?；顒拥绕渌赡苡绊懫诘囊蛩?，后續(xù)可進(jìn)一步探究ILD 疲勞與其影響因素間的因果關(guān)系。