右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后心肌的保護(hù)作用

張朝貴，何治江，陽倩虹，曹良海，黃 濤，邱 俊

心臟瓣膜疾病常需要經(jīng)過體外循環(huán)下的心臟瓣膜置換術(shù)進(jìn)行外科干預(yù)治療，但體外循環(huán)手術(shù)往往會(huì)產(chǎn)生一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，那便是缺血再灌注損傷（MIRI），這也是影響患者預(yù)后的最主要的損傷機(jī)制[1]。因此，在需要行體外循環(huán)的心臟大手術(shù)中需要降低MIRI的風(fēng)險(xiǎn)。前期研究表明其中缺血預(yù)處理（IPC）能減輕MIRI，改善心功能[2]，但在實(shí)際應(yīng)用中有諸多限制，尤其是對(duì)缺血的時(shí)機(jī)和持續(xù)的時(shí)間選擇上需要有嚴(yán)格的指導(dǎo)[3]。因此圍手術(shù)期的用藥選擇成為降低MIRI風(fēng)險(xiǎn)的首選方案。

右美托咪定（Dex）是一種具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抑制血清兒茶酚胺釋放功效的麻醉劑[4]。最近研究表明，Dex的使用有利于減少麻醉需求，提高心臟手術(shù)后的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[5]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過Dex預(yù)處理后各種缺血再灌注動(dòng)物模型都顯示了對(duì)多器官功能和MIRI的保護(hù)作用[6-7]。在臨床研究中，體外循環(huán)下的手術(shù)期間Dex灌注可降低術(shù)后MIRI的風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而，目前對(duì)于手術(shù)后使用Dex是否能減少M(fèi)IRI、保護(hù)心肌功能還缺乏相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。

本研究探討了在心臟瓣膜手術(shù)后使用Dex是否對(duì)心肌具有保護(hù)作用，并通過對(duì)心肌損傷標(biāo)志物、炎癥因子、氧化應(yīng)激和應(yīng)激反應(yīng)的評(píng)估，進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究納入2019年1月～2021年1月在醫(yī)院接受心臟瓣膜手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）在體外循環(huán)下接受心手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1月前有過心肌梗死、心臟手術(shù)史等嚴(yán)重心臟疾病患者；（2）具有肝素抵抗、藥物過敏史患者；（3）術(shù)前嚴(yán)重貧血、術(shù)前3 d內(nèi)終止抗凝治療、凝血功能異?；颊?；（4）有嚴(yán)重的肝腎損害、炎癥性疾病、兒茶酚胺分泌增加的全身性疾病患者；（5）術(shù)中死亡的患者；（6）試驗(yàn)期間停藥或丟失數(shù)據(jù)的患者；（7）未簽署知情同意書的患者。根據(jù)術(shù)后有無使用Dex分為兩組(n=179)，Dex組（87例）和對(duì)照組（92例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 分組及參數(shù)監(jiān)測(cè) 患者術(shù)后即刻送入ICU住院觀察，在Dex組中，患者術(shù)后靜脈注射Dex（艾貝寧，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090248）總量為1.0μg/kg，對(duì)照組按與Dex組相同的劑量和時(shí)間點(diǎn)靜脈注射0.9%生理鹽水（石家莊四藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H13023202）。在手術(shù)前、用藥前和用藥后24 h監(jiān)測(cè)患者心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）指標(biāo)。MAP=(2×舒張壓+收縮壓)/3。同時(shí)采集血樣，測(cè)定患者的血清心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和白細(xì)胞介素（IL-8）。

1.3 術(shù)后并發(fā)癥的觀察 術(shù)后觀察的結(jié)果包括術(shù)后至出ICU期間是否出現(xiàn)心肌梗死、心臟傳導(dǎo)阻滯、心臟驟停、譫妄，觀察術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間，記錄ICU住院時(shí)間和30 d再入ICU率。觀察心臟驟停的內(nèi)容主要包括是否出現(xiàn)：（1）心室顫動(dòng)；（2）快速室性心動(dòng)過速并伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；（3）心臟停搏；（4）植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)器的沖擊。心臟傳導(dǎo)阻滯定義為在出院前需要植入任何類型的永久性心臟起搏器的新發(fā)阻滯。譫妄定義為住院期間的幻覺、混亂和腦部興奮，且病程相對(duì)較短。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間差異采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)，分類變量間的差異采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Logistics回歸分析患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征比較 兩組患者平均年齡、性別比例等基線特征相似，無顯著差異，并且手術(shù)中升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、再灌注后心室顫動(dòng)發(fā)生率及手術(shù)時(shí)間比較無顯著性差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

2.2 術(shù)后Dex的使用對(duì)體外循環(huán)后的心功能的影響 手術(shù)后兩組患者的心率都有所上升，用藥后緩慢下降，但手術(shù)后Dex的使用可以顯著降低心率（P<0.05）。同樣手術(shù)中患者的MAP有所下降，但Dex組患者在用藥后有顯著上升，而對(duì)照組則沒有。cTnT反映了心肌受損的情況，在手術(shù)后兩組患者都有顯著升高，且用藥后并不能立即恢復(fù)，但Dex組患者的cTnT水平比對(duì)照組患者上升緩慢（P<0.05）。IL-8是是一種炎癥因子，在手術(shù)過程中患者血清中的水平都經(jīng)歷了先上升后下降的變化，Dex組患者的IL-8水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見圖1。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組患者的平均術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間為（17.6±10.7）和（16.2±9.1）h，Dex組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況結(jié)果提示Dex組患者譫妄的發(fā)生率（5.7%）顯著低于對(duì)照組（15.2%，P<0.05），見表2。

圖1 兩組患者HR、MAP以及cTnT和IL-8水平的變化情況（①:P＜0.05）

表2 兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果表明，對(duì)于任意并發(fā)癥的發(fā)生，年齡>60歲、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間>70 min、體外循環(huán)時(shí)間>110 min、cTnT>0.3 ng/ml和Dex的使用是患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的影響因素；多因素分析結(jié)果表明，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間>70 min（OR=2.89，2.08～3.97，P<0.001）、體外循環(huán)時(shí)間>110 min（OR=2.41，1.37～3.39，P<0.05）和未使用Dex（OR=1.34，1.17～2.08，P<0.05）是患者出現(xiàn)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

MIRI是體外循環(huán)下心臟手術(shù)后常見且較為嚴(yán)重的病理生理過程，涉及包括心肌細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種損傷機(jī)制[9-10]。體外循環(huán)冷卻和復(fù)溫的過程，導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)炎癥和應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，最終導(dǎo)致組織和器官的損傷[11]。同時(shí)患有心臟瓣膜疾病的患者常常會(huì)出血心臟儲(chǔ)備功能的降低，在圍手術(shù)期更容易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)[12]。因此，減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，可以減輕MIRI的不良影響。

表3 術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析

前期研究發(fā)現(xiàn)，Dex能夠抑制神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)活性，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥和應(yīng)激反應(yīng)[13]。上述作用可減少手術(shù)期間嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，提高血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生積極影響[14]。本研究結(jié)果表明Dex的使用，對(duì)心率有正面影響，與對(duì)照組相比較顯著降低。從MAP來看，Dex使用后的患者較對(duì)照組可以提前恢復(fù)血流穩(wěn)定。在圍手術(shù)期應(yīng)用Dex可以促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，本研究結(jié)果也間接說明了這點(diǎn)。

從心肌功能和相關(guān)指標(biāo)來看，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dex能降低心肌缺血再灌注后cTnT水平，抑制促炎細(xì)胞因子IL-8的釋放，進(jìn)而起到發(fā)揮抗氧化、保護(hù)心臟作用，這樣的結(jié)論與前期的結(jié)果類似[15]。cTnT可作為臨床上判斷心肌損傷的生物標(biāo)志物，且具有敏感性和特異性，Dex的使用降低了cTnT的血清學(xué)水平，表明了Dex可以抑制心肌細(xì)胞的損傷，保護(hù)心肌。此外，全身炎癥反應(yīng)能夠加重心肌損傷，前期研究證明炎癥細(xì)胞在再灌注期間滲入心肌導(dǎo)致活性氧的過量產(chǎn)生是MIRI發(fā)生的關(guān)鍵[16]。IL-8是一種促炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞釋放一系列活性產(chǎn)物，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。本研究表明，Dex使用后患者的IL-8水平在術(shù)后和術(shù)后皆顯著低于對(duì)照組，因此從炎癥狀態(tài)方面，Dex的使用可減輕體外循環(huán)過程中的炎癥反應(yīng)，主要是通過抑制炎癥因子的釋放，保護(hù)心肌細(xì)胞受損[17]。此外，Dex抑制兒茶酚胺的釋放以降低心率，延長(zhǎng)冠脈灌注、降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧供需平衡[18]，在宏觀上則反映為Dex組患者術(shù)后機(jī)械通氣的時(shí)間顯著降低。

譫妄在接受心臟手術(shù)后的老年患者中很容易發(fā)生，接受心臟手術(shù)的老年患者中，術(shù)后譫妄的發(fā)生率約為30%～55%[19]。本研究中譫妄的發(fā)生率低于大多數(shù)前期研究的結(jié)果，原因可能是年齡相對(duì)較小，且只包括了高反應(yīng)性譫妄的病人，而低反應(yīng)性譫妄的病人很可能不易被發(fā)現(xiàn)。此外，本研究表明，Dex的使用顯著降低了患者譫妄的發(fā)生，并且Dex的使用是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的保護(hù)性因素。前期有研究表明，Dex在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)可以對(duì)神經(jīng)功能和動(dòng)物的認(rèn)知起到顯著的保護(hù)作用[20]。而在臨床研究中，前期也有報(bào)道Dex的使用在麻醉過程中的神經(jīng)保護(hù)作用[21]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了這樣的結(jié)果。

綜上所述，在體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)中，Dex使用能顯著減輕心肌損傷，抑制促炎因子的釋放，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，還能降低患者術(shù)后譫妄的發(fā)生，是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的保護(hù)性因素，也是體外循環(huán)手術(shù)的有效保護(hù)劑。