沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高齡慢性心力衰竭合并糖尿病患者臨床療效及安全性分析

王 崢， 韓淑芳， 姚天明，

1.錦州醫(yī)科大學(xué) 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽(yáng) 110016； 2.解放軍第九六〇醫(yī)院 心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250000

目前，我國(guó)因心力衰竭住院的患者以老年為主，常合并多種心血管和非心血管疾病。老年心力衰竭患者病情惡化和再入院的風(fēng)險(xiǎn)高，高齡是心力衰竭患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素，且老年患者常糖尿病合并心血管疾病[1]。有研究表明，約30%的心力衰竭患者患有糖尿病，12%的2型糖尿病患者受心力衰竭影響，兩者密切相關(guān)[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種具有多潛能作用的心血管藥物，是由腦啡肽酶抑制劑(沙庫(kù)巴曲)、血管緊張素Ⅱ、A1受體阻滯劑(纈沙坦)組成的雙重作用分子，具有擴(kuò)張血管、排鈉、利尿和增加胰島素敏感性等作用，對(duì)心力衰竭和2型糖尿病患者有顯著的作用[3-4]。本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高齡心力衰竭合并糖尿病患者的臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2018年9月至2020年12月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的200例高齡心力衰竭伴2型糖尿病患者的臨床資料。根據(jù)治療方法不同將患者分為A組(n=100)與B組(n=100)。A組中，男性35例，女性65例；年齡75～92歲，平均年齡(79.50±4.28)歲；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)36例，Ⅳ級(jí)51例。B組中，男性33例，女性67例；年齡75～93歲，平均年齡(79.92±4.38)歲；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)59例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?/p>

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合《2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[5]、《心力衰竭合理用藥指南》[6]制定的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥75歲；(3)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(4)既往有明確的糖尿病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整者；(2)舒張壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、收縮壓<60 mmHg者；(3)非心臟原因引起的呼吸困難，如貧血、肺部疾病或重度肥胖者；(4)需要治療的急性失代償性心力衰竭，4周內(nèi)有短暫性腦缺血或腦卒中病史者；(5)存在先天性心臟病或嚴(yán)重瓣膜性心臟病者；(6)合并甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病及心血管急癥危及生命、惡性腫瘤者；(7)伴有休克等血容量嚴(yán)重不足者；(8)對(duì)研究使用藥物過(guò)敏者；(9)不配合研究者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予針對(duì)心力衰竭的常規(guī)治療，給予患者服用血管擴(kuò)張劑、利尿劑、強(qiáng)心劑等藥物。B組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344，規(guī)格50 mg/片)，起始劑量為25 mg，2次/d。服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦2周后，檢測(cè)患者腎功能及血鉀情況，根據(jù)患者耐受情況，每2～4周將劑量倍增一次，直至達(dá)到200 mg、2次/d的目標(biāo)維持劑量。A組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格80 mg/粒)80 mg，1次/d。所有患者均在持續(xù)用藥6個(gè)月后進(jìn)行隨訪以評(píng)定療效。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)采用多普勒心臟彩超技術(shù)測(cè)定兩組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、舒張期室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)。(2)治療前后血清學(xué)指標(biāo)。抽取患者治療前后空腹靜脈血，檢測(cè)N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。(3)記錄兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血壓、急性腎功能異常、高鉀血癥及血管性水腫、咳嗽等癥狀發(fā)生情況。(4)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，心功能分級(jí)改善≥2級(jí)，各項(xiàng)臨床體征得到明顯改善；有效，心功能分級(jí)改善1級(jí)，各項(xiàng)臨床體征均得到一定程度的改善；無(wú)效，心功能分級(jí)沒(méi)有得到明顯改善，各項(xiàng)臨床體征也沒(méi)有得到明顯變化，甚至出現(xiàn)加重等情況。

有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組治療臨床有效率為93.00%(93/100)，高于A組的79.00%(79/100)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組患者治療后LVEF均高于治療前，LVEDD、LVPWT、IVST均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療后LVEF、LVEDD優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療后Scr、BUN、UA、NT-proBNP、FBG、HbA1c均低于治療前，eGFR高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療后Scr、BUN、UA、eGFR、NT-proBNP、FBG、HbA1c優(yōu)于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 B組出現(xiàn)高血鉀3例，低血壓2例，血管性水腫2例，急性腎功能異常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.00%(9/100)。A組出現(xiàn)高血鉀5例，低血壓3例，血管性水腫3例，急性腎功能損傷3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%(14/100)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

2型糖尿病是心力衰竭患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加30%～50%，其對(duì)慢性心力衰竭患者病死率和住院風(fēng)險(xiǎn)的不利影響大于急性心力衰竭患者[7-8]。心力衰竭的主要發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，其激活可能導(dǎo)致進(jìn)行性左心室功能障礙和胰島素抵抗，增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于胰島素抵抗，過(guò)量的葡萄糖可能引發(fā)糖毒性，造成炎癥和大血管改變，導(dǎo)致心臟或內(nèi)皮損傷[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，B組治療后臨床有效率高于A組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高齡慢性心力衰竭合并糖尿病患者可進(jìn)一步提高治療效果。LVEF可準(zhǔn)確反映心肌收縮力的強(qiáng)弱，LVEDD可較好的評(píng)估心肌舒張功能，LVPWT、IVST是反映心室重構(gòu)的指標(biāo)。B組治療后LVEF、LVEDD、LVPWT、IVST、NT-proBNP較治療前明顯改善，且LVEF、LVEDD、NT-proBNP改善情況優(yōu)于A組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以更有效地改善高齡心力衰竭合并糖尿病患者的心功能，增強(qiáng)心肌收縮力，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。分析其原因，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以1∶1的比例制成，前者可抑制腦啡肽酶降解內(nèi)源性利鈉肽，從而提高利鈉肽水平，但會(huì)增加血管緊張素Ⅱ的水平，因此將其與纈沙坦聯(lián)合，拮抗血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合，可達(dá)到同時(shí)阻斷血管緊張素受體及抑制腦啡肽酶的雙重協(xié)同作用[11]。

老年心力衰竭患者心腎共病現(xiàn)象十分常見(jiàn)，心力衰竭可導(dǎo)致外周循環(huán)供血不足，主要影響腎功能。本研究中，B組治療后腎功能指標(biāo)Scr、BUN、UA、eGFR優(yōu)于治療前，且優(yōu)于A組。有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可延緩腎小球?yàn)V過(guò)率降低，在合并糖尿病組中，其對(duì)腎的保護(hù)作用更為明顯[12]，其機(jī)制可能是沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)提高利鈉肽水平對(duì)腎起多種直接的生物學(xué)效應(yīng)，通過(guò)減少腎素釋放的同時(shí)提高腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率影響腎小球，通過(guò)減少鈉重吸收影響腎小管，在利鈉、利尿和保護(hù)腎功能方面有顯著作用。同時(shí)，利鈉肽活性升高，還會(huì)發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用，從而更好地保護(hù)心腎功能[13-14]。本研究中，A、B兩組患者治療后FBG、HbA1c水平均較治療前明顯改善，且B組改善更明顯，與既往研究[15]結(jié)果一致；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦安全性良好。本研究存在一些不足：研究入選樣本量小，觀察時(shí)間短，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療高齡心力衰竭合并糖尿病患者可有效改善患者心、腎功能，降低FBG和HbA1c水平，延緩心力衰竭伴糖尿病的進(jìn)展。