伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡的MDS-5q- 1例報道

劉小敏， 張勇剛， 王素云， 宋錦旗， 張肄鵬

（1.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院醫(yī)學檢驗科，廣東 深圳 518110；2.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院血液內科，廣東 深圳 518110）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，具有MDS相關染色體核型異常，高風險向急性髓系白血病轉化。2016年世界衛(wèi)生組織最新修訂的標準將MDS分為以下幾個類型：MDS伴單系發(fā)育異常（MDS with single lineage dysplasia，MDS-SLD）、MDS伴環(huán)形鐵粒幼細胞（MDS with ring sideroblasts，MDSRS）、MDS伴環(huán)形鐵粒幼細胞和單系發(fā)育異常（MDS-RS and single lineage dysplasia，MDSRS-SLD）、MDS伴環(huán)形鐵粒細胞和多系發(fā)育異常（MDS-RS and multilineage dysplasia，MDSRS-MLD）、MDS伴多系發(fā)育異常（MDS with multilineage dysplasia，MDS-MLD）、MDS伴原始細胞增多（MDS with excess blasts，MDSEB）、MDS伴孤生del（5q）（MDS-5q-）、MDS不分類、兒童難治性血細胞減少（refractory cytopenia of childhood，RCC）。本研究報道1例伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡的MDS-5q-。

1 病例資料

患者女，64歲，曾于2018年11月15日因“面頰部紅斑，關節(jié)腫痛，頭暈、乏力”就診于勃利縣人民醫(yī)院。白細胞（white blood cell，WBC）計數5.36×109/L，紅細胞（red blood cell，RBC）計數1.32×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）48 g/L，血小板（platelet，PLT）計數829×109/L，紅細胞平均體積（mean corpuscular volume，MCV）118.9 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）36.4 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）306 g/L，類風濕因子（rheumatoid factor，RF）1 028 IU/mL；系統(tǒng)性紅斑狼瘡3項[抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗雙鏈DNA（double-stranded DNA，dsDNA）抗體、抗史密斯（Simth，Sm）抗體]均陽性；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG升高，C3、C4下降；肝功能、腎功能、心肌酶、尿常規(guī)、風濕7項正常，未行骨髓穿刺細胞形態(tài)學檢查及染色體核型分析。診斷為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貧血?？诜蜻蜞堰势?00 mg/次，每天1次）、硫酸羥氯喹片（0.2 g/次，每天2次）、醋酸潑尼松片（15 mg/次，每天1次）、碳酸鈣D3片（1片/次，每天1次）、奧美拉唑腸溶膠囊（20 mg/次，每天1次）行抗炎、抑制免疫及糾正貧血等對癥支持治療。

2019年11月18日，患者以“關節(jié)腫痛，頭暈、乏力1年余，加重半月”入深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院進行進一步治療。查體：體溫36.5 ℃，脈率101次/min，呼吸19次/min，血壓15.03/6.65 kPa。神清，精神欠佳，對答切題。面頰部皮膚紅斑，口唇蒼白，淺表淋巴結、肝脾肋下未觸及腫大。胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。既往史、個人史：患者自訴有“腔隙性腦梗死”病史，未予治療；自訴有“2型糖尿病”病史，曾服用二甲雙胍治療1周，后自行停藥，未檢測血糖；患者有“青霉素”過敏史，否認手術、外傷史及輸血史。血常規(guī)：WBC計數3.35×109/L，RBC計數 0.79×1012/L，Hb 33 g/L，PLT計數554×109/L，MCV 136.7 fL，MCHC 306 g/L，MCH 41.8 pg，紅細胞體積分布寬度變異系數（coefficient of variation of red blood cell distribution width，RDW-CV）24.9%，中性粒細胞絕對值（the absolute value of neutrophil，NEUT#）1.76×109/L，網織紅細胞絕對值（the absolute value of reticulocyte，RET#）31.5×109/L，網織紅細胞百分比（the percentage of reticulocyte，RET%）2.54%。外周血細胞形態(tài)：RBC大小不等，部分細胞體積增大；可見盔形、淚滴形、口形、橢圓形、嗜多色性RBC。IgA 4.61g/L，IgG 14.74 g/L，IgM 2.87 g/L，C3 0.26 g/L，C4 0.03 g/L；ANA 139 AU/mL，抗dsDNA抗體 57.7 IU/mL，抗核小體抗體16.18 AU/mL，血糖（glucose，Glu）15.66 mmol/L，糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）8.1%。血清鐵45 μmol/L，不飽和鐵結合力2.4 μmol/L，總鐵結合力47.4 μmol/L，鐵飽和度94.9%，轉鐵蛋白1.96 g/L。鐵蛋白1 412.9 ng/mL，維生素B12958.5 pg/mL，葉酸14.5 ng/L，促紅細胞生成素>740 mIU/mL。

骨髓細胞形態(tài)學檢查：原始血細胞比例0.5%；紅系比例略高，以中、晚幼RBC為主，可見巨幼樣變、多核RBC，成熟紅細胞大小不均；全片共見巨核細胞935個，易見小巨核、單圓核、雙圓核、多圓核巨核細胞（圖1～圖3），PLT多見，小堆、大堆分布。骨髓細胞形態(tài)學特征表現為紅系、巨核系明顯發(fā)育異常，巨核細胞分葉不良及骨髓原始細胞＜5%，骨髓細胞形態(tài)學診斷提示為MDS-5q-，因此建議完善MDS相關基因檢測、染色體核型分析。MDS相關基因突變及融合基因中ASXL1基因變異NM_015338：c.1622_1631dup（p.D544fs）exon11、SETBP1基因變異NM_015559：c.1290G>C（p.K430N）exon4、TET2基因變異NM_001127208：c.1972C>T（p.H658Y）exon3，TP53等其他相關基因突變未檢出。染色體核型為46，XX，del（5）（q13q31）[9]/46，XX（圖4）。骨髓中易見CD61+小巨核細胞。流式細胞術結果提示送檢標本中未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和高危MDS相關免疫表型異常證據。

圖1 小巨核細胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

圖2 單圓核巨核細胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

圖3 雙圓核巨核細胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

圖4 染色體核型異常

結合骨髓涂片細胞形態(tài)學、病理活檢、染色體核型分析、基因突變結果綜合診斷為MDS-5q-。最后修正診斷為：MDS-5q-、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、2型糖尿病、腔隙性腦梗死。

2 討論

MDS-5q-是MDS的一個亞型，好發(fā)于中老年女性、伴有頑固性大細胞性貧血、紅系增生異常、PLT多數升高、巨核細胞異常增生分葉不良，骨髓原始細胞＜5%，外周血原始細胞＜1%，無Auer小體；5號染色體的長臂中間部分（5q13-q31）的缺失是本病的特點[1-3]。2016年之前，學者們普遍認為，有任何額外染色體異常（Y染色體丟失除外）不應歸入此類。2016年，世界衛(wèi)生組織修訂了MDS-5q-的細胞遺傳學標準，提出可伴有第2種細胞遺傳學異常（除-7/del7q外）。TP53突變一般與MDS的侵襲性相關，MDS-5q-患者中存在TP53突變，對來那度胺反應較差，建議MDS-5q-患者應檢測TP53突變[4]。在診斷MDS-5q-時骨髓細胞形態(tài)學巨核細胞不分葉、少分葉及染色體核型分析5號染色體長臂缺失具有特征性異常，有助于臨床診斷[5-8]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以累及多個系統(tǒng)器官，可導致血細胞減少、細胞免疫功能低下等，且因長期應用激素和免疫抑制劑治療，增加了腫瘤發(fā)生的機率。有研究結果顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并惡性血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率為2.75%，以NHL為主，合并MDS的報道少見[9-10]。本例患者為老年女性，以關節(jié)腫痛、頭暈、乏力為主要表現，ANA、抗dsDNA抗體升高，C3、C4下降，伴有RBC、Hb減低、WBC減少，血清鐵、鐵蛋白明顯升高，葉酸、維生素B12正常，因此初疹為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貧血。根據系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度指數（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI），屬于輕度活動期。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以累及造血系統(tǒng)，使WBC減少、貧血、PLT正?；驕p少，為正細胞正色素性貧血。但本例患者PLT增多，為大細胞不均一性貧血，RBC、Hb呈明顯進行性下降，因此建議完善骨髓細胞形態(tài)學檢查、相關基因檢測及染色體核型分析。綜合骨髓涂片細胞形態(tài)學、病理活檢、染色體核型分析及基因檢測結果，最終診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、MDS-5q-。對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并MDS-5q-的相關性研究有待進一步的觀察。當系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并MDS時臨床容易漏診，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者診斷不僅應完善系統(tǒng)性紅斑狼瘡各項常規(guī)及免疫學檢查，且應結合臨床表現和實驗室檢查，考慮合并其他疾病的可能，尤其警惕并發(fā)腫瘤，應及時選擇有針對性的檢查，避免漏診、誤診。