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    腸道菌群與IL-6/gp130信號通路在急性胰腺炎發(fā)病機制中的研究進展

    2021-12-07 11:30:47肖櫻艷
    檢驗醫(yī)學(xué) 2021年5期

    肖櫻艷, 崔 艷, 李 艷

    (武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)中心,湖北 武漢 430060)

    人類的胃腸道中定植著含量豐富的微生物,由超過1014種微生物和超過500萬個基因組成一個豐富的微生物群落,被稱為腸道菌群[1]。正常情況下,腸道菌群的種類和數(shù)量是相對穩(wěn)定的,厚壁菌門和擬桿菌門是最常見的細菌,占腸道菌群的80%~90%[2]。腸道菌群通過影響新陳代謝、調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)、促進消化以及調(diào)節(jié)腸道結(jié)構(gòu)等在人體生理活動中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群、免疫系統(tǒng)和腸道屏障之間的相互作用維持著腸道菌群的穩(wěn)定,并限制致病菌的生長[3],當這種平衡被打破時,將導(dǎo)致腸道菌群失衡[4]。腸道菌群失衡會引起多種胃腸道疾病,包括炎癥性腸病、腸易激綜合癥[5]、胰腺疾病[6]等。既往認為,胰腺是一個無菌的器官,與腸道菌群無密切關(guān)系。最新研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群能夠遷移進入胰腺并影響胰腺微環(huán)境[7]。腸道菌群的改變可能在急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌等多種胰腺疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[6]。除此之外,炎性細胞因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)作為C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)上游的炎癥因子參與炎癥和免疫反應(yīng),在急性胰腺炎和慢性胰腺炎、胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。IL-6通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子糖蛋白130(glycoprotein 130,gp130)發(fā)揮功能,進而激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),啟動酪氨酸激酶(janus tyrosine kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信號通路,促進急性胰腺炎的發(fā)生[8]。本文參考近年來相關(guān)的人類和動物實驗,著重討論腸道菌群與IL-6/gp130信號通路在急性胰腺炎發(fā)病機制中的研究進展。

    1 腸道菌群與炎癥反應(yīng)

    腸道菌群穩(wěn)態(tài)是機體免疫-炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子,腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變參與調(diào)控免疫屏障,與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。大量研究結(jié)果表明,腸道菌群失衡可產(chǎn)生以下效應(yīng):(1)可降低腸上皮細胞的緊密連接,增加腸黏膜的通透性,導(dǎo)致菌群和毒素物質(zhì)入侵,誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[9];(2)降解腸黏膜中的黏蛋白(Mucin蛋白)和分泌型免疫球蛋白A抗體,使腸道黏膜屏障作用減弱,對炎癥的發(fā)生有促進作用[10];(3)導(dǎo)致免疫功能紊亂,誘導(dǎo)腸道黏膜T淋巴細胞數(shù)量增多,T淋巴細胞活化并分泌炎癥因子,加重炎癥反應(yīng)[11];(4)促進脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和類脂等細菌成分進入血液循環(huán),作用于單核細胞和巨噬細胞,進一步調(diào)節(jié)炎癥因子[IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素1(interleukin-1,IL-1)等]的釋放[12];(5)產(chǎn)生對機體有害的代謝產(chǎn)物,如腸道中產(chǎn)H2S的細菌增多,H2S對腸道黏膜有破壞作用,可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生炎癥因子,促進炎癥發(fā)展[13]。由此可見,腸道菌群可以通過刺激腸上皮細胞、降解相關(guān)腸黏膜蛋白、促進內(nèi)毒素等細菌成分入血而誘導(dǎo)機體的炎癥反應(yīng)。

    2 IL-6/gp130信號通路在急性胰腺炎中的作用

    大多數(shù)急性胰腺炎患者表現(xiàn)為輕度自限性胰腺炎癥和水腫,病死率低,經(jīng)保守治療可自行恢復(fù)。但20%~30%的患者會出現(xiàn)胰腺出血性壞死病變,病死率高達50%,這種形式的急性胰腺炎被稱為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)[14]。胰腺腺泡細胞內(nèi)胰蛋白酶原及相關(guān)蛋白酶的過早激活是急性胰腺炎發(fā)病的主要分子機制之一。腺泡細胞內(nèi)IL-6等炎癥因子的釋放是急性胰腺炎發(fā)病的決定性環(huán)節(jié),并最終影響急性胰腺炎的嚴重程度[15]。IL-6是機體免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要成員之一,在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用。IL-6通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體gp130激活下游trans信號通路,在急性胰腺炎疾病發(fā)生和進展中起著至關(guān)重要的作用[8]。動物實驗結(jié)果顯示,胰腺腺泡細胞IL-6的釋放能夠激活消化酶,并引起細胞質(zhì)空泡化,從而促進急性胰腺炎的發(fā)生[16]。同時,IL-6通過聚集大量白細胞導(dǎo)致胰腺腺泡細胞水腫和壞死,嚴重時可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征[17]。進一步的研究發(fā)現(xiàn),攜帶人類IL-6轉(zhuǎn)基因的小鼠更容易在蛙皮素誘導(dǎo)下發(fā)生急性胰腺炎,說明IL-6在急性胰腺炎的發(fā)生中起重要促進作用[18]。有研究通過在小鼠肝臟中過表達IL-6的受體蛋白gp130發(fā)現(xiàn),IL-6 trans信號通路能夠在胰腺中激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3,引起胰腺局部炎癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征[19]。因此,IL-6/gp130炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活是急性胰腺炎發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一,其作用機制包括通過促進胰蛋白酶原的激活和炎性細胞浸潤誘導(dǎo)胰腺腺泡細胞水腫和壞死,促進急性胰腺炎的發(fā)生和進展。

    3 腸道菌群失衡與急性胰腺炎的關(guān)系

    急性胰腺炎是臨床常見的急腹癥之一,發(fā)病率和死亡率逐年上升[20]。其發(fā)病原因主要為膽道疾病、高脂血癥和乙醇(習(xí)慣性飲酒或短期內(nèi)大量飲酒)等[21]。但無論病因如何,其發(fā)病機制都離不開胰蛋白酶原和其他蛋白水解酶在胰腺腺泡內(nèi)的過早激活、胰腺腺泡損傷、促炎介質(zhì)上調(diào)、細胞因子釋放、全身炎癥反應(yīng)和微循環(huán)的損傷[22]。

    既往認為,正常的胰腺與腸道菌群沒有直接接觸,胰腺也沒有自己的微生物群。但近年來的研究結(jié)果表明,腸道菌群能遷移進入胰腺并影響胰腺微環(huán)境,進而參與急性胰腺炎的發(fā)病過程[23]。在急性胰腺炎中,微循環(huán)損傷和低血容量可導(dǎo)致腸黏膜缺血再灌注損傷,導(dǎo)致腸屏障完整性喪失和腸道菌群移位,引起局部和全身感染[24]。多項研究均發(fā)現(xiàn),急性胰腺炎患者存在腸道菌群失衡,絕大多數(shù)優(yōu)勢菌的豐度和多樣性降低,腸桿菌與腸球菌等潛在致病菌豐度明顯增加[25]。致病菌的增多可破壞腸黏膜屏障,導(dǎo)致腸道菌群移位,遷移進入胰腺,最終引發(fā)急性胰腺炎[7,22,26]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),59%的急性胰腺炎患者存在腸道屏障功能障礙[26]。除此之外,腸道菌群失衡還可使腸黏膜通透性增加,導(dǎo)致內(nèi)毒素等入血,從而加重急性胰腺炎,并引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征。LI等[27]發(fā)現(xiàn),68.8%的急性胰腺炎患者的循環(huán)血中具有腸道菌群代表性細菌的DNA。進一步研究發(fā)現(xiàn),在胰腺腺泡細胞中,病原菌識別受體如Toll樣受體和核苷酸結(jié)合寡聚域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)樣受體對細菌抗原的感知是胰腺炎發(fā)病機制的一部分[28]。

    由此可見,腸道菌群失衡是急性胰腺炎發(fā)病的重要危險因素,腸道菌群可以遷移進入胰腺并引發(fā)胰腺局部炎癥;同時,在急性胰腺炎患者中,某些致病菌,如腸桿菌、腸球菌豐度的升高會導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損,使腸黏膜通透性增加,內(nèi)毒素等此時便可進入血液,引起全身炎癥反應(yīng)綜合征,增加急性胰腺炎患者的死亡率。

    4 腸道菌群-脂質(zhì)代謝-IL-6-急性胰腺炎

    近年來,多項研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群是機體代謝和免疫表型的重要參與者,對人類健康有重要影響[29]。腸道菌群具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)組成,影響脂質(zhì)消化和吸收的能力,并參與脂質(zhì)代謝[30]。腸道菌群α-多樣性與血三酰甘油水平呈負相關(guān)[31-32]。脂肪因子是脂肪細胞分泌的一系列向大腦、肝臟、胰腺、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肌肉和其他組織反映脂肪組織功能狀態(tài)信號的多肽,脂肪細胞產(chǎn)生和分泌的脂肪因子主要包括瘦素、脂聯(lián)素、促?;鞍滓约凹毎蜃樱↖L-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1等)[33]。脂肪因子能夠?qū)C體包括免疫反應(yīng)、葡萄糖代謝、血管內(nèi)皮細胞功能、炎癥反應(yīng)在內(nèi)的多種生物學(xué)進程產(chǎn)生特定的影響[34]。脂肪細胞堆積過多,將導(dǎo)致IL-6等促炎因子的釋放增加,在急性胰腺炎的發(fā)病進程中起促進作用[35]。

    腸道菌群豐度和多樣性的改變能影響機體的脂質(zhì)代謝過程,脂質(zhì)代謝紊亂對于促炎因子IL-6的釋放有促進作用,IL-6水平異常對于胰腺炎的發(fā)生有促進意義,IL-6/gp130炎癥信號通路激活在急性胰腺炎的發(fā)病進程中可能是重要的一環(huán)。

    5 總結(jié)

    腸道菌群失衡是急性胰腺炎的發(fā)病機制之一,IL-6在急性胰腺炎中的異常表達和大量釋放使其成為與急性胰腺炎發(fā)病機制直接相關(guān)的重要細胞因子。腸道菌群豐度和多樣性的改變對于脂質(zhì)代謝紊亂、IL-6水平異常增高和IL-6/gp130信號通路的激活有著促進作用。因此,識別腸道菌群失衡、特定腸道定植菌豐度和多樣性的改變、機體脂質(zhì)代謝水平的改變和IL-6在急性胰腺炎發(fā)病時上調(diào)的機制可能對設(shè)計新的預(yù)防措施和治療方案具有重要意義。

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