腸道菌群與IL-6/gp130信號(hào)通路在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

肖櫻艷， 崔 艷， 李 艷

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，湖北 武漢 430060）

人類的胃腸道中定植著含量豐富的微生物，由超過(guò)1014種微生物和超過(guò)500萬(wàn)個(gè)基因組成一個(gè)豐富的微生物群落，被稱為腸道菌群[1]。正常情況下，腸道菌群的種類和數(shù)量是相對(duì)穩(wěn)定的，厚壁菌門和擬桿菌門是最常見的細(xì)菌，占腸道菌群的80%～90%[2]。腸道菌群通過(guò)影響新陳代謝、調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)、促進(jìn)消化以及調(diào)節(jié)腸道結(jié)構(gòu)等在人體生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群、免疫系統(tǒng)和腸道屏障之間的相互作用維持著腸道菌群的穩(wěn)定，并限制致病菌的生長(zhǎng)[3]，當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，將導(dǎo)致腸道菌群失衡[4]。腸道菌群失衡會(huì)引起多種胃腸道疾病，包括炎癥性腸病、腸易激綜合癥[5]、胰腺疾病[6]等。既往認(rèn)為，胰腺是一個(gè)無(wú)菌的器官，與腸道菌群無(wú)密切關(guān)系。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能夠遷移進(jìn)入胰腺并影響胰腺微環(huán)境[7]。腸道菌群的改變可能在急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌等多種胰腺疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[6]。除此之外，炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作為C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）上游的炎癥因子參與炎癥和免疫反應(yīng)，在急性胰腺炎和慢性胰腺炎、胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。IL-6通過(guò)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）發(fā)揮功能，進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），啟動(dòng)酪氨酸激酶（janus tyrosine kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路，促進(jìn)急性胰腺炎的發(fā)生[8]。本文參考近年來(lái)相關(guān)的人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，著重討論腸道菌群與IL-6/gp130信號(hào)通路在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展。

1 腸道菌群與炎癥反應(yīng)

腸道菌群穩(wěn)態(tài)是機(jī)體免疫-炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變參與調(diào)控免疫屏障，與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。大量研究結(jié)果表明，腸道菌群失衡可產(chǎn)生以下效應(yīng)：（1）可降低腸上皮細(xì)胞的緊密連接，增加腸黏膜的通透性，導(dǎo)致菌群和毒素物質(zhì)入侵，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[9]；（2）降解腸黏膜中的黏蛋白（Mucin蛋白）和分泌型免疫球蛋白A抗體，使腸道黏膜屏障作用減弱，對(duì)炎癥的發(fā)生有促進(jìn)作用[10]；（3）導(dǎo)致免疫功能紊亂，誘導(dǎo)腸道黏膜T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，T淋巴細(xì)胞活化并分泌炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)[11]；（4）促進(jìn)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和類脂等細(xì)菌成分進(jìn)入血液循環(huán)，作用于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥因子[IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）等]的釋放[12]；（5）產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有害的代謝產(chǎn)物，如腸道中產(chǎn)H2S的細(xì)菌增多，H2S對(duì)腸道黏膜有破壞作用，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子，促進(jìn)炎癥發(fā)展[13]。由此可見，腸道菌群可以通過(guò)刺激腸上皮細(xì)胞、降解相關(guān)腸黏膜蛋白、促進(jìn)內(nèi)毒素等細(xì)菌成分入血而誘導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

2 IL-6/gp130信號(hào)通路在急性胰腺炎中的作用

大多數(shù)急性胰腺炎患者表現(xiàn)為輕度自限性胰腺炎癥和水腫，病死率低，經(jīng)保守治療可自行恢復(fù)。但20%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)胰腺出血性壞死病變，病死率高達(dá)50%，這種形式的急性胰腺炎被稱為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[14]。胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原及相關(guān)蛋白酶的過(guò)早激活是急性胰腺炎發(fā)病的主要分子機(jī)制之一。腺泡細(xì)胞內(nèi)IL-6等炎癥因子的釋放是急性胰腺炎發(fā)病的決定性環(huán)節(jié)，并最終影響急性胰腺炎的嚴(yán)重程度[15]。IL-6是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要成員之一，在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用。IL-6通過(guò)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體gp130激活下游trans信號(hào)通路，在急性胰腺炎疾病發(fā)生和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，胰腺腺泡細(xì)胞IL-6的釋放能夠激活消化酶，并引起細(xì)胞質(zhì)空泡化，從而促進(jìn)急性胰腺炎的發(fā)生[16]。同時(shí)，IL-6通過(guò)聚集大量白細(xì)胞導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞水腫和壞死，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征[17]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶人類IL-6轉(zhuǎn)基因的小鼠更容易在蛙皮素誘導(dǎo)下發(fā)生急性胰腺炎，說(shuō)明IL-6在急性胰腺炎的發(fā)生中起重要促進(jìn)作用[18]。有研究通過(guò)在小鼠肝臟中過(guò)表達(dá)IL-6的受體蛋白gp130發(fā)現(xiàn)，IL-6 trans信號(hào)通路能夠在胰腺中激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3，引起胰腺局部炎癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征[19]。因此，IL-6/gp130炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活是急性胰腺炎發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，其作用機(jī)制包括通過(guò)促進(jìn)胰蛋白酶原的激活和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞水腫和壞死，促進(jìn)急性胰腺炎的發(fā)生和進(jìn)展。

3 腸道菌群失衡與急性胰腺炎的關(guān)系

急性胰腺炎是臨床常見的急腹癥之一，發(fā)病率和死亡率逐年上升[20]。其發(fā)病原因主要為膽道疾病、高脂血癥和乙醇（習(xí)慣性飲酒或短期內(nèi)大量飲酒）等[21]。但無(wú)論病因如何，其發(fā)病機(jī)制都離不開胰蛋白酶原和其他蛋白水解酶在胰腺腺泡內(nèi)的過(guò)早激活、胰腺腺泡損傷、促炎介質(zhì)上調(diào)、細(xì)胞因子釋放、全身炎癥反應(yīng)和微循環(huán)的損傷[22]。

既往認(rèn)為，正常的胰腺與腸道菌群沒(méi)有直接接觸，胰腺也沒(méi)有自己的微生物群。但近年來(lái)的研究結(jié)果表明，腸道菌群能遷移進(jìn)入胰腺并影響胰腺微環(huán)境，進(jìn)而參與急性胰腺炎的發(fā)病過(guò)程[23]。在急性胰腺炎中，微循環(huán)損傷和低血容量可導(dǎo)致腸黏膜缺血再灌注損傷，導(dǎo)致腸屏障完整性喪失和腸道菌群移位，引起局部和全身感染[24]。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎患者存在腸道菌群失衡，絕大多數(shù)優(yōu)勢(shì)菌的豐度和多樣性降低，腸桿菌與腸球菌等潛在致病菌豐度明顯增加[25]。致病菌的增多可破壞腸黏膜屏障，導(dǎo)致腸道菌群移位，遷移進(jìn)入胰腺，最終引發(fā)急性胰腺炎[7，22，26]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，59%的急性胰腺炎患者存在腸道屏障功能障礙[26]。除此之外，腸道菌群失衡還可使腸黏膜通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素等入血，從而加重急性胰腺炎，并引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征。LI等[27]發(fā)現(xiàn)，68.8%的急性胰腺炎患者的循環(huán)血中具有腸道菌群代表性細(xì)菌的DNA。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺腺泡細(xì)胞中，病原菌識(shí)別受體如Toll樣受體和核苷酸結(jié)合寡聚域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體對(duì)細(xì)菌抗原的感知是胰腺炎發(fā)病機(jī)制的一部分[28]。

由此可見，腸道菌群失衡是急性胰腺炎發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，腸道菌群可以遷移進(jìn)入胰腺并引發(fā)胰腺局部炎癥；同時(shí)，在急性胰腺炎患者中，某些致病菌，如腸桿菌、腸球菌豐度的升高會(huì)導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損，使腸黏膜通透性增加，內(nèi)毒素等此時(shí)便可進(jìn)入血液，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，增加急性胰腺炎患者的死亡率。

4 腸道菌群-脂質(zhì)代謝-IL-6-急性胰腺炎

近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群是機(jī)體代謝和免疫表型的重要參與者，對(duì)人類健康有重要影響[29]。腸道菌群具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)組成，影響脂質(zhì)消化和吸收的能力，并參與脂質(zhì)代謝[30]。腸道菌群α-多樣性與血三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)[31-32]。脂肪因子是脂肪細(xì)胞分泌的一系列向大腦、肝臟、胰腺、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肌肉和其他組織反映脂肪組織功能狀態(tài)信號(hào)的多肽，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的脂肪因子主要包括瘦素、脂聯(lián)素、促?；鞍滓约凹?xì)胞因子（IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1等）[33]。脂肪因子能夠?qū)C(jī)體包括免疫反應(yīng)、葡萄糖代謝、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥反應(yīng)在內(nèi)的多種生物學(xué)進(jìn)程產(chǎn)生特定的影響[34]。脂肪細(xì)胞堆積過(guò)多，將導(dǎo)致IL-6等促炎因子的釋放增加，在急性胰腺炎的發(fā)病進(jìn)程中起促進(jìn)作用[35]。

腸道菌群豐度和多樣性的改變能影響機(jī)體的脂質(zhì)代謝過(guò)程，脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)于促炎因子IL-6的釋放有促進(jìn)作用，IL-6水平異常對(duì)于胰腺炎的發(fā)生有促進(jìn)意義，IL-6/gp130炎癥信號(hào)通路激活在急性胰腺炎的發(fā)病進(jìn)程中可能是重要的一環(huán)。

5 總結(jié)

腸道菌群失衡是急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制之一，IL-6在急性胰腺炎中的異常表達(dá)和大量釋放使其成為與急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)的重要細(xì)胞因子。腸道菌群豐度和多樣性的改變對(duì)于脂質(zhì)代謝紊亂、IL-6水平異常增高和IL-6/gp130信號(hào)通路的激活有著促進(jìn)作用。因此，識(shí)別腸道菌群失衡、特定腸道定植菌豐度和多樣性的改變、機(jī)體脂質(zhì)代謝水平的改變和IL-6在急性胰腺炎發(fā)病時(shí)上調(diào)的機(jī)制可能對(duì)設(shè)計(jì)新的預(yù)防措施和治療方案具有重要意義。