基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析中醫(yī)藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥組方規(guī)律?

李會(huì)敏，左新河，△，趙 勇

1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2 湖北省中醫(yī)院

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，是指血液循環(huán)中甲狀腺激素過(guò)多引起的以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征［1］。臨床多表現(xiàn)為心慌、心動(dòng)過(guò)速、怕熱、夜汗多、食欲亢進(jìn)、消瘦、易乏力、眼球突出、易激惹等癥狀。臨床最常見(jiàn)者為Graves病，約占全部甲亢病患者的85%。本病多發(fā)生于女性，青年患者居多。近年來(lái)中醫(yī)藥治療甲亢的優(yōu)勢(shì)日益突顯，中藥治療甲亢的研究報(bào)道日漸增多，為總結(jié)其組方用藥規(guī)律，本研究基于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所新藥設(shè)計(jì)課題組開(kāi)發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），搜集和篩選中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)中近10 年中醫(yī)藥治療甲亢的文獻(xiàn)，建立方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)分析用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源進(jìn)入CNKI、CBM、萬(wàn)方檢索頁(yè)面，選擇“高級(jí)檢索”選項(xiàng)，輸入檢索詞“甲亢”或“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”合并”治療”，檢索項(xiàng)選“主題”，匹配項(xiàng)選“模糊”，排序方式選“時(shí)間”，檢索期限為2008年1月1日至2018年12月31日，其余設(shè)為默認(rèn)。檢索到與“甲亢”或“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”相關(guān)文獻(xiàn)共5094條。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)選擇中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合臨床治療甲亢的相關(guān)文獻(xiàn)，以及專家學(xué)術(shù)思想研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文章中含有對(duì)甲亢進(jìn)行辨證論治并提供具體治療方劑的文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）一稿多投文獻(xiàn)只按1 篇選用，其余重復(fù)者均刪除；2）文獻(xiàn)綜述中重復(fù)提及或?qū)嶒?yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)相同方劑文獻(xiàn)；3）方劑具體藥物組成及劑量不完整文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立及數(shù)據(jù)分析依據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，5094 篇相關(guān)文獻(xiàn)中篩選出符合條件的文獻(xiàn)，整理后得到210 首方劑，記作210 條數(shù)據(jù)記錄。進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的平臺(tái)管理模塊中的“方劑管理”，采取1人錄入，1人核對(duì)方式，將整理好的210 首方劑逐一錄入系統(tǒng)，建立甲亢方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。然后進(jìn)入系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中210 首方劑進(jìn)行用藥頻次、組方規(guī)律及新方分析。

1.5 用藥頻次分析對(duì)210首方劑中的249味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，并將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序。

1.6 組方規(guī)律分析對(duì)210 首方劑進(jìn)行“組方規(guī)律”分析，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為25，置信度設(shè)置為0.6。

1.7 基于改進(jìn)互信息法的藥物間的關(guān)聯(lián)度分析根據(jù)納入的甲亢方劑數(shù)量，結(jié)合不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀及經(jīng)驗(yàn)判斷，將相關(guān)系數(shù)設(shè)為6，懲罰系數(shù)設(shè)為2，進(jìn)行藥物聚類分析。藥物關(guān)聯(lián)度高的兩種藥物稱之為“藥對(duì)”。分析后得到249味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.6 以上的藥對(duì)進(jìn)行列表。

1.8 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析以改進(jìn)互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類核心組合分析，在上訴懲罰系數(shù)與相關(guān)系數(shù)的約束下，演化出核心組合。

1.9 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析在“1.8”項(xiàng)下核心組合分析的基礎(chǔ)上，基于熵層次聚類分析，挖掘得到能聚類成新處方的組合，其中兩兩對(duì)應(yīng)的組合可聚合形成治療甲亢的新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次治療甲亢方劑中使用頻次在20次以上的中藥共38味，見(jiàn)表1。

表1 用藥頻次≥20次的中藥

2.2 組方規(guī)律應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)為“25”（表示至少出現(xiàn)在25 首方劑中，占有效方劑比約10%），置信度為0.6，得到常用藥對(duì)27個(gè)，關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律中出現(xiàn)頻度較高的有“浙貝母-夏枯草”“夏枯草-白芍”“夏枯草-玄參”“白芍-柴胡”，見(jiàn)表2—3及圖1。

表2 治療甲亢常用藥對(duì)

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合選擇“新方分析”，相關(guān)度為6，懲罰度為3，點(diǎn)擊聚類提取組合，可得到5組核心組合，進(jìn)一步聚類，提取出5首新方，見(jiàn)表4—5，圖2—3。

表3 支持度為25、置信度為0.6的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 治療甲亢常用藥對(duì)網(wǎng)絡(luò)圖

表4 核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療甲亢的新方組合

圖2 核心組合網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 基于熵層次聚類的治療甲亢的新方組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 四氣、五味、歸經(jīng)四氣頻次占比從高到低依次是寒（49.84%）、溫（24.66%）、平（18.94%）、涼（6.14%）、熱（0.42%）；五味頻次占比從高到低依次是苦（35.16%）、甘（32.11%）、辛（19.26%）、咸（6.27%）、酸（5.69%）、澀（1.51%）；歸經(jīng)主要為肝經(jīng)，其次依次是肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)等，見(jiàn)圖4。

圖4 藥物歸經(jīng)

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為甲亢屬“癭病”“癭氣”等范疇。巢元方《諸病源候論》中記載“癭者，由憂恚氣結(jié)所生”。多認(rèn)為與情志變化、飲食起居、外邪侵襲、體質(zhì)因素等相關(guān)。病機(jī)為肝失疏泄、氣機(jī)郁滯、氣郁化火、火熱耗氣傷津，以陰虛或氣虛或氣陰兩虛為本，氣滯、火旺、血瘀、痰凝為標(biāo)。

甲亢的中醫(yī)辨證分型，眾多醫(yī)家有自己的見(jiàn)解，尚未完全統(tǒng)一。陳如泉［2］教授將辨治甲亢分為主病辨證、兼證辨識(shí)及分階段辨證。主病辨證分為肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證、氣陰兩虛證。治以龍膽瀉肝湯清肝瀉火、二至丸合一貫煎滋陰潛陽(yáng)、生脈散合牡蠣散加減益氣養(yǎng)陰。兼證分為：胃火熾盛證、痰氣瘀結(jié)證、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證、肝郁氣滯證。分階段辨證，第一階段（治療控制期）：調(diào)肝理氣，降火救陰；第二階段（治療減量期）：清熱降火，軟堅(jiān)散結(jié)；第三階段（治療維持期）：氣陰雙補(bǔ)，軟堅(jiān)散結(jié)。林蘭教授［3］將該病分為氣滯痰凝、陰虛陽(yáng)亢、陰虛動(dòng)風(fēng)和氣陰兩虛4 個(gè)證型，強(qiáng)調(diào)應(yīng)靈活辨治，并發(fā)現(xiàn)甲亢患者中陰虛陽(yáng)亢證型最多見(jiàn)，以滋陰潛陽(yáng)、化痰散結(jié)法為甲亢基本治法。因此在大量臨床資料及醫(yī)案的基礎(chǔ)上，對(duì)中藥治療甲亢的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，能為臨床用藥提供一定指導(dǎo)，從而提高甲亢的中醫(yī)藥治療效果。

通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)納入的治療甲亢的210 首方劑進(jìn)行藥物頻次分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物頻次≥20 的38 味藥物中前10 味藥物分別為夏枯草、白芍、柴胡、浙貝母、黃芪、生地黃、玄參、茯苓、麥冬、甘草，以疏肝健脾、清肝涼血、化痰散結(jié)、益氣養(yǎng)陰為主，其中白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)?，F(xiàn)代藥理研究［4-5］表明，芍藥中主要成分單萜及苷類、黃酮具有保肝、消炎鎮(zhèn)痛作用，白芍總苷有調(diào)節(jié)免疫、護(hù)肝作用［5］；白芍、柴胡、甘草取逍遙散之意，疏肝解郁；白芍與生地黃、玄參、麥冬配伍滋陰清熱；夏枯草，味苦、辛，性寒，入肝經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主瘰疬”“散癭結(jié)”，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、護(hù)肝、縮小甲狀腺腫大作用［6-7］。夏枯草與浙貝母、黃芪、茯苓配伍化痰軟堅(jiān)、健脾益氣；黃芪歸腎、脾、肝經(jīng)，有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、保肝作用［8］。此外，對(duì)35 味藥物進(jìn)行藥物歸經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)歸肝經(jīng)藥物占比最大為25.4%，其次為歸肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)藥物。說(shuō)明甲亢的中藥治療符合癭病從肝論治的治療原則，甲亢與肝密切相關(guān)。肝為風(fēng)木臟，喜升發(fā)條達(dá)惡抑郁，情志失調(diào)，肝失條達(dá)，氣郁化火，灼津成痰，阻滯脈絡(luò)，痰氣交阻，發(fā)為癭腫。再者，甲狀腺位于肝經(jīng)所過(guò)之處，中醫(yī)學(xué)把甲亢多歸結(jié)于肝火所致。葉天士《臨證指南醫(yī)案?肝風(fēng)》中提出“肝體陰而用陽(yáng)”，肝體即肝血，芍藥養(yǎng)肝柔肝，肝氣為陽(yáng)，柴胡疏泄，肝體得以濡養(yǎng)，肝氣得以正常疏泄。所以在運(yùn)用疏肝解郁藥時(shí)需要配伍養(yǎng)肝血、補(bǔ)肝陰的藥物。藥物分析發(fā)現(xiàn)四氣多以寒為主；五味多以苦味為主。

本研究發(fā)現(xiàn)，常用藥對(duì)組合頻度較高的有“浙貝母-夏枯草”“夏枯草-白芍”“夏枯草-玄參”“白芍-柴胡”“夏枯草-柴胡”，常用配伍藥物多具有清肝瀉火、疏肝解郁、化痰散結(jié)、柔肝滋陰的作用。關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.6 以上的藥對(duì)可相互糾正其偏性，緩和其毒性或有相輔相成的作用，在中藥配伍中有重要地位。本研究中249 味藥物兩兩之間關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.6以上的藥對(duì)共4對(duì)。五味子→麥冬，玄參→夏枯草，牡蠣→夏枯草，浙貝母→夏枯草，重在益氣養(yǎng)陰、從肝論治。五味子、麥冬取生脈散之意，麥冬止汗，潤(rùn)肺滋水，清心瀉熱，五味子酸溫，收耗散之氣，印證了甲亢多表現(xiàn)為氣陰兩虛［2-3］，初期肝郁痰凝，需疏肝化痰散結(jié)，進(jìn)展期氣郁化火，肝火亢盛，火熱迫津外泄，熱擾心神，故多汗、心悸。甲亢病程較長(zhǎng)，遷延難愈，故后期氣陰兩虛與甲亢的主要證型大致相符。

本研究共演化出10 個(gè)核心組合，進(jìn)一步演化出5 個(gè)新處方：新方1 為五味子、麥冬、太子參、香附，益氣養(yǎng)陰，用于甲亢氣陰兩虛及甲亢后期；新方2 主要為黨參、黃芪、白術(shù)、澤瀉、茯苓、牡丹皮等，健脾益氣、清熱利水為主，使肝經(jīng)濕熱之邪從小便而去，脾運(yùn)化失調(diào)，故佐以健脾益氣；新方3熟地黃、懷山藥、山萸肉、肉桂，補(bǔ)肝腎為主；新方4 枳殼、僵蠶、紅花、青皮、柴胡、海藻，疏肝行氣、活血通絡(luò)散結(jié)，適用于甲狀腺腫大、甲狀腺相關(guān)眼病或合并脛前黏液性水腫，其中柴胡疏肝，枳殼、青皮行氣解郁，紅花活血通經(jīng)，海藻軟堅(jiān)散結(jié)，僵蠶散結(jié)，而蟲(chóng)類藥善于剔除滯痰凝瘀，陳如泉教授認(rèn)為蟲(chóng)類藥當(dāng)中病即止，避免動(dòng)血耗氣［9］。新方5玄參、生姜、夏枯草、浙貝母，清熱化痰軟堅(jiān)、活血散結(jié)，用于甲狀腺腫大患者。

藥物核心組合及新處方符合甲亢分型論治、分階段論治的特點(diǎn)。應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)不僅可總結(jié)某一疾病治療方劑的組方用藥規(guī)律，還可發(fā)現(xiàn)潛在的藥物組合和候選新方，為進(jìn)一步篩選處方提供參考和指導(dǎo)［10-12］。本研究分析了甲亢的用藥規(guī)律，結(jié)果符合甲亢的病機(jī)特點(diǎn)。但此分析尚未對(duì)不同證型的甲亢用藥規(guī)律進(jìn)行分類論述，核心組合及候選新方的臨床應(yīng)用價(jià)值也有待臨床進(jìn)一步評(píng)價(jià)，因此期待更多學(xué)者完善相關(guān)研究，為甲亢中醫(yī)藥臨床治療提供更多的依據(jù)與指導(dǎo)。