中藥湯劑治療急性胰腺炎系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)?

余 良，黎麗群，劉洪武，宋慶增，譚金晶，謝 勝△

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指胰酶被非正常途徑激活后，引起胰腺局部或伴有全身炎癥反應(yīng)，并可伴有器官功能障礙，導(dǎo)致出血、水腫及壞死等的疾病［1-2］。研究發(fā)現(xiàn)AP發(fā)病率逐年升高，死亡率達(dá)20%～30%［3-4］。嚴(yán)重影響人們健康，甚至威脅生命［5］。目前，西醫(yī)主要采用生長(zhǎng)抑制劑、蛋白酶抑制劑、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持等治療［6］，但療效欠佳，且副作用大。中醫(yī)藥治療AP具有獨(dú)到之處，并逐漸形成“個(gè)體化治療方案”［7-8］。目前，已有多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果表明中醫(yī)藥治療AP 有良好療效和安全性，但證據(jù)質(zhì)量有待考究。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)被視為指導(dǎo)臨床的重要證據(jù)來(lái)源之一［9］，能為指南制定者、臨床醫(yī)生和其他決策者提供有價(jià)值的信息。系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，實(shí)用性更強(qiáng)、信息量更加豐富和全面，是全面收集針對(duì)同一健康問(wèn)題的病因、診斷、治療和預(yù)后等方面相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)的一種綜合研究方法［10-11］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量等級(jí)的高低，影響循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別的高低，而系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究局限性、發(fā)表偏倚以及方案設(shè)計(jì)缺陷等因素均可導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量下降［12］，從而誤導(dǎo)決策者。因此，全面進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)，明確證據(jù)質(zhì)量等級(jí)，對(duì)于循證決策有重要意義。本研究通過(guò)AMSTAR2聲明［13］及GRADE［14］系統(tǒng)對(duì)中藥湯劑治療AP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以明確相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)等級(jí)，從而為證據(jù)使用者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1）研究設(shè)計(jì)：納入研究類(lèi)型為所有關(guān)于中藥湯劑治療AP 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta 分析。2）研究對(duì)象：納入研究對(duì)象為符合相應(yīng)時(shí)期中華醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺疾病學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、年齡、種族、發(fā)病時(shí)間和病例來(lái)源不限。3）干預(yù)措施：治療組為中藥湯劑治療或中藥湯劑聯(lián)合西藥治療；對(duì)照組為西藥治療。4）結(jié)局指標(biāo)：總治愈率、總有效率、降低病死率、降低并發(fā)癥發(fā)病率、臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)率、手術(shù)中轉(zhuǎn)率、縮短血、尿淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間、不良反應(yīng)、臨床有效率、臨床治愈率、臨床療效、（臨床）總有效率、中醫(yī)證候療效的有效率、縮短腹痛緩解時(shí)間、減少住院費(fèi)用、縮短住院天數(shù)、縮短腹膜炎體征消失時(shí)間、縮短腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、縮短首次大便時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1）治療組中藥湯劑治療為非主要干預(yù)措施文獻(xiàn)；2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；3）系統(tǒng)評(píng)價(jià)計(jì)劃書(shū)；4）未對(duì)納入原始研究進(jìn)行定量分析；5）非中、英文文獻(xiàn)；6）數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中藥湯劑治療AP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，并在廣西中醫(yī)藥大學(xué)及廣西醫(yī)科大學(xué)圖書(shū)館手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，以急性胰腺炎、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、中藥湯劑、中藥湯劑為中文檢索詞；以pancreatitis、acute pancreatitis、meta-analyses、systematic review 為英文檢索詞，檢索日期為自建庫(kù)至2019年2月1日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

1.4.1 文獻(xiàn)篩選 由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧，通過(guò)討論或咨詢第三方解決。提取內(nèi)容包括：1）基本信息，包括第一作者、發(fā)表（或更新）年份、干預(yù)/對(duì)照措施、Meta 分析結(jié)局指標(biāo)；2）系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)情況包括文獻(xiàn)檢索、納入研究數(shù)量、研究樣本及納入研究的方法學(xué)質(zhì)量工具；3）統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果主要是對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的定量分析結(jié)果。

1.4.2 資料提取 根據(jù)中醫(yī)藥研究文獻(xiàn)特點(diǎn)，制定統(tǒng)一的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表，對(duì)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的作者、題目、發(fā)表年份、檢索策略、研究例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和結(jié)論進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.5 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.5.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用AMSTAR2 量表［13］對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。AMSTAR2量表是在第一版的基礎(chǔ)上刪除了“不清楚”和“不適應(yīng)”評(píng)價(jià)選項(xiàng)，該量表共有16 個(gè)條目，根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度評(píng)價(jià)為“是”“部分”是和“否”。根據(jù)AMSTAR2 量表進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)原則分為：高質(zhì)量：無(wú)或僅1 個(gè)非關(guān)鍵條目不符合；中等質(zhì)量：超過(guò)1 個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，若多個(gè)非關(guān)鍵條目不符合時(shí)，可從中等質(zhì)量降級(jí)至低等質(zhì)量；低質(zhì)量：1 個(gè)關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合；極低質(zhì)量：超過(guò)1個(gè)關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合。

1.5.2 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用GRADE 工具［14］對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)定。GRADE 系統(tǒng)包括5 個(gè)降級(jí)因素（偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不直接性、不精確性、不一致性和發(fā)表偏倚）和3 個(gè)升級(jí)因素（大效應(yīng)量、劑量效應(yīng)關(guān)系和負(fù)偏倚）。RCT 研究原始證據(jù)級(jí)別為高級(jí)證據(jù)，根據(jù)GRADE 評(píng)價(jià)系統(tǒng)中的升和降級(jí)因素進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果根據(jù)檢索策略檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed（n=589）、VIP（n=212）、WangFang（n=2292）、CIKN（n=301），共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3394篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文題排除3335 篇，剩余59篇。通過(guò)閱讀摘要，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)22篇、非系統(tǒng)評(píng)價(jià)13 篇、中藥湯劑外治法文獻(xiàn)3 篇、中成藥治療文獻(xiàn)2篇、數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)4篇，最終確定納入15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)［15-29］。

2.2 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)基本特征納入的15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)中中文文獻(xiàn)14 篇［15-28］，英文文獻(xiàn)1篇［29］。所有文獻(xiàn)均為期刊發(fā)表論文，發(fā)表時(shí)間為2008—2018 年，納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的研究數(shù)量大多在4～37 篇。干預(yù)措施治療組為中藥湯劑加西醫(yī)治療，對(duì)照組多為西藥治療。見(jiàn)表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用AMSTAR2 量表對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果顯示7篇屬于低質(zhì)量，8篇為極低質(zhì)量。見(jiàn)表2。

2.4 主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)納入的15 個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)共有73 個(gè)結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)多以“有效率”進(jìn)行描述，但所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)中均未描述療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)用GRADE 工具對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，結(jié)果顯示：43 個(gè)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)，7個(gè)為低級(jí)，17個(gè)為中級(jí)，僅有3個(gè)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為高級(jí)。見(jiàn)表3。

表3 納入15篇中藥湯劑治療急性胰腺炎系統(tǒng)評(píng)價(jià)的GRADE質(zhì)量分級(jí)

續(xù)表3

續(xù)表3

3 討論

系統(tǒng)評(píng)價(jià)是采用臨床流行病學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的方法和原則篩選文獻(xiàn)，進(jìn)行定量或定性合成，去偽存真，綜合得出可靠結(jié)論的過(guò)程。高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)被作為級(jí)別最高的證據(jù)之一，其所提供的證據(jù)被認(rèn)為是高可信度、高質(zhì)量證據(jù)重要來(lái)源之一［30-31］。但是，并非所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)都是可靠的［32］，中藥湯劑治療AP 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量可被研究的不一致性、局限性或發(fā)表偏倚等多種因素降低，從而降低證據(jù)的可靠程度。因此，應(yīng)該采用科學(xué)、明確、可重復(fù)的研究方法減少偏倚因素的影響，用嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，才能為衛(wèi)生決策和臨床實(shí)踐提供趨于最真實(shí)的科學(xué)證據(jù)［33］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)全面地對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)級(jí)別進(jìn)行評(píng)定，為臨床決策提供可靠的證據(jù)。

本研究共納入15 篇有關(guān)中藥湯劑治療AP 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包含73 個(gè)結(jié)局指標(biāo)。納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要發(fā)表在2008—2018 年。本研究采用AMSTAR2量表對(duì)所納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量在研究時(shí)間窗內(nèi)沒(méi)有明顯改善，當(dāng)前系統(tǒng)評(píng)價(jià)總體方法學(xué)質(zhì)量偏低。所有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未提供前期設(shè)計(jì)方案，表明系統(tǒng)評(píng)價(jià)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。所有納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未報(bào)告研究中潛在的資助來(lái)源，可能會(huì)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果造成潛在影響。大部分系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅總結(jié)了納入文獻(xiàn)的部分研究特點(diǎn)，或未提供排除文獻(xiàn)清單，而不完整的原始數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致潛在的臨床異質(zhì)性。以上問(wèn)題都可能會(huì)影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)制定的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)對(duì)所納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：共有43 個(gè)結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量，10 個(gè)為低質(zhì)量，17 個(gè)為中等，僅有3 個(gè)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為高等；系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的大部分研究?jī)H提及“隨機(jī)”字樣，未描述具體隨機(jī)方法，而且未做到分配隱藏，僅有少數(shù)研究對(duì)盲法進(jìn)行了描述，從而降低了證據(jù)級(jí)別，影響了結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。由本系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)結(jié)果可知，雖然大部分系統(tǒng)評(píng)價(jià)均對(duì)中藥湯劑治療AP 的療效給予肯定，但主觀性結(jié)局指標(biāo)占多數(shù)（如有效率、并發(fā)癥），客觀性指標(biāo)占少數(shù)（如血、尿淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間），再者所有的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量偏低，從而降低了評(píng)價(jià)的參考性。GRADE評(píng)級(jí)為3 個(gè)高質(zhì)量［11-12，14］的結(jié)局指標(biāo)提示：柴芍承氣湯治療AP 在降低死亡率方面優(yōu)于西藥，川芎嗪或大柴胡湯治療AP 在有效率方面優(yōu)于西藥。證據(jù)強(qiáng)度高，可供臨床證據(jù)使用者參考。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)具有以下局限性：1）納入研究的干預(yù)措施不一致，無(wú)法對(duì)其效應(yīng)值進(jìn)行定量合并分析；2）納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅為中、英文文獻(xiàn)，可能存在其他語(yǔ)言數(shù)據(jù)缺失，以致影響評(píng)價(jià)結(jié)果；3）檢索時(shí)間截至2019 年2 月1 日，證據(jù)更新可能會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果；4）系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)存在主觀性，可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)結(jié)果偏倚。因此，為獲得更高質(zhì)量證據(jù)，建議系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究者在AMSTAR2和GRADE指南的基礎(chǔ)上對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行規(guī)范化設(shè)計(jì)。同時(shí)，導(dǎo)致研究方法學(xué)及證據(jù)級(jí)別較低的部分原因可能與中藥湯劑的加減、劑型、劑量、用藥療程等多樣性有關(guān)。因此，為中藥湯劑治療AP 提供更準(zhǔn)確、科學(xué)、高質(zhì)量的臨床證據(jù)，研究人員需要開(kāi)展科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)，不僅要完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，還要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中考慮辨證論治等中醫(yī)臨床特色。