中藥湯劑治療急性胰腺炎系統(tǒng)評價再評價?

余 良，黎麗群，劉洪武，宋慶增，譚金晶，謝 勝△

1 廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指胰酶被非正常途徑激活后，引起胰腺局部或伴有全身炎癥反應，并可伴有器官功能障礙，導致出血、水腫及壞死等的疾?。?-2］。研究發(fā)現(xiàn)AP發(fā)病率逐年升高，死亡率達20%～30%［3-4］。嚴重影響人們健康，甚至威脅生命［5］。目前，西醫(yī)主要采用生長抑制劑、蛋白酶抑制劑、液體復蘇、營養(yǎng)支持等治療［6］，但療效欠佳，且副作用大。中醫(yī)藥治療AP具有獨到之處，并逐漸形成“個體化治療方案”［7-8］。目前，已有多個系統(tǒng)評價的結(jié)果表明中醫(yī)藥治療AP 有良好療效和安全性，但證據(jù)質(zhì)量有待考究。

系統(tǒng)評價被視為指導臨床的重要證據(jù)來源之一［9］，能為指南制定者、臨床醫(yī)生和其他決策者提供有價值的信息。系統(tǒng)評價再評價對系統(tǒng)評價的證據(jù)進行綜合評價，實用性更強、信息量更加豐富和全面，是全面收集針對同一健康問題的病因、診斷、治療和預后等方面相關系統(tǒng)評價進行再評價的一種綜合研究方法［10-11］。系統(tǒng)評價質(zhì)量等級的高低，影響循證醫(yī)學證據(jù)級別的高低，而系統(tǒng)評價的研究局限性、發(fā)表偏倚以及方案設計缺陷等因素均可導致證據(jù)質(zhì)量下降［12］，從而誤導決策者。因此，全面進行系統(tǒng)評價再評價，明確證據(jù)質(zhì)量等級，對于循證決策有重要意義。本研究通過AMSTAR2聲明［13］及GRADE［14］系統(tǒng)對中藥湯劑治療AP的系統(tǒng)評價進行再評價，以明確相關系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量和證據(jù)等級，從而為證據(jù)使用者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準1）研究設計：納入研究類型為所有關于中藥湯劑治療AP 的臨床隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價或Meta 分析。2）研究對象：納入研究對象為符合相應時期中華醫(yī)學會胰腺疾病學組的診斷標準，性別、年齡、種族、發(fā)病時間和病例來源不限。3）干預措施：治療組為中藥湯劑治療或中藥湯劑聯(lián)合西藥治療；對照組為西藥治療。4）結(jié)局指標：總治愈率、總有效率、降低病死率、降低并發(fā)癥發(fā)病率、臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)率、手術中轉(zhuǎn)率、縮短血、尿淀粉酶轉(zhuǎn)陰時間、不良反應、臨床有效率、臨床治愈率、臨床療效、（臨床）總有效率、中醫(yī)證候療效的有效率、縮短腹痛緩解時間、減少住院費用、縮短住院天數(shù)、縮短腹膜炎體征消失時間、縮短腸鳴音恢復時間、縮短首次大便時間。

1.2 排除標準1）治療組中藥湯劑治療為非主要干預措施文獻；2）重復發(fā)表文獻；3）系統(tǒng)評價計劃書；4）未對納入原始研究進行定量分析；5）非中、英文文獻；6）數(shù)據(jù)無法提取的文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索PubMed、萬方、維普、中國知網(wǎng)4 個數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關于中藥湯劑治療AP的系統(tǒng)評價和Meta分析，并在廣西中醫(yī)藥大學及廣西醫(yī)科大學圖書館手工檢索相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，以急性胰腺炎、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、中藥湯劑、中藥湯劑為中文檢索詞；以pancreatitis、acute pancreatitis、meta-analyses、systematic review 為英文檢索詞，檢索日期為自建庫至2019年2月1日。

1.4 文獻篩選與資料提取

1.4.1 文獻篩選 由2 名研究者獨立進行文獻篩選，并根據(jù)預先設計好的數(shù)據(jù)提取表進行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方解決。提取內(nèi)容包括：1）基本信息，包括第一作者、發(fā)表（或更新）年份、干預/對照措施、Meta 分析結(jié)局指標；2）系統(tǒng)評價的方法學情況包括文獻檢索、納入研究數(shù)量、研究樣本及納入研究的方法學質(zhì)量工具；3）統(tǒng)計分析結(jié)果主要是對各個結(jié)局指標的定量分析結(jié)果。

1.4.2 資料提取 根據(jù)中醫(yī)藥研究文獻特點，制定統(tǒng)一的文獻數(shù)據(jù)提取表，對納入系統(tǒng)評價的作者、題目、發(fā)表年份、檢索策略、研究例數(shù)、干預措施、結(jié)局指標、質(zhì)量評價方法和結(jié)論進行數(shù)據(jù)提取。

1.5 納入系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評價

1.5.1 方法學質(zhì)量評價 采用AMSTAR2 量表［13］對納入的系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價。AMSTAR2量表是在第一版的基礎上刪除了“不清楚”和“不適應”評價選項，該量表共有16 個條目，根據(jù)評價標準的滿足程度評價為“是”“部分”是和“否”。根據(jù)AMSTAR2 量表進行系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量等級分級原則分為：高質(zhì)量：無或僅1 個非關鍵條目不符合；中等質(zhì)量：超過1 個非關鍵條目不符合，若多個非關鍵條目不符合時，可從中等質(zhì)量降級至低等質(zhì)量；低質(zhì)量：1 個關鍵條目不符合并且伴或不伴非關鍵條目不符合；極低質(zhì)量：超過1個關鍵條目不符合，伴或不伴非關鍵條目不符合。

1.5.2 證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE 工具［14］對納入的系統(tǒng)評價進行證據(jù)質(zhì)量評定。GRADE 系統(tǒng)包括5 個降級因素（偏倚風險、不直接性、不精確性、不一致性和發(fā)表偏倚）和3 個升級因素（大效應量、劑量效應關系和負偏倚）。RCT 研究原始證據(jù)級別為高級證據(jù)，根據(jù)GRADE 評價系統(tǒng)中的升和降級因素進行證據(jù)級別評定。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果根據(jù)檢索策略檢索以下數(shù)據(jù)庫，PubMed（n=589）、VIP（n=212）、WangFang（n=2292）、CIKN（n=301），共獲得相關文獻3394篇。根據(jù)納入、排除標準，通過閱讀文題排除3335 篇，剩余59篇。通過閱讀摘要，排除重復發(fā)表文獻22篇、非系統(tǒng)評價13 篇、中藥湯劑外治法文獻3 篇、中成藥治療文獻2篇、數(shù)據(jù)無法提取的文獻4篇，最終確定納入15篇系統(tǒng)評價文獻［15-29］。

2.2 納入的系統(tǒng)評價文獻基本特征納入的15篇系統(tǒng)評價中中文文獻14 篇［15-28］，英文文獻1篇［29］。所有文獻均為期刊發(fā)表論文，發(fā)表時間為2008—2018 年，納入的系統(tǒng)評價中納入的研究數(shù)量大多在4～37 篇。干預措施治療組為中藥湯劑加西醫(yī)治療，對照組多為西藥治療。見表1。

2.3 方法學質(zhì)量評價采用AMSTAR2 量表對納入的系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評估，結(jié)果顯示7篇屬于低質(zhì)量，8篇為極低質(zhì)量。見表2。

2.4 主要結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量分級納入的15 個系統(tǒng)評價共有73 個結(jié)局指標。結(jié)局指標多以“有效率”進行描述，但所有系統(tǒng)評價中均未描述療效評定標準。運用GRADE 工具對每個結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量評級，結(jié)果顯示：43 個結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量為極低級，7個為低級，17個為中級，僅有3個結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量為高級。見表3。

表3 納入15篇中藥湯劑治療急性胰腺炎系統(tǒng)評價的GRADE質(zhì)量分級

續(xù)表3

續(xù)表3

3 討論

系統(tǒng)評價是采用臨床流行病學評價文獻的方法和原則篩選文獻，進行定量或定性合成，去偽存真，綜合得出可靠結(jié)論的過程。高質(zhì)量的系統(tǒng)評價被作為級別最高的證據(jù)之一，其所提供的證據(jù)被認為是高可信度、高質(zhì)量證據(jù)重要來源之一［30-31］。但是，并非所有系統(tǒng)評價都是可靠的［32］，中藥湯劑治療AP 的系統(tǒng)評價的證據(jù)質(zhì)量可被研究的不一致性、局限性或發(fā)表偏倚等多種因素降低，從而降低證據(jù)的可靠程度。因此，應該采用科學、明確、可重復的研究方法減少偏倚因素的影響，用嚴格的質(zhì)量控制措施進行系統(tǒng)評價，才能為衛(wèi)生決策和臨床實踐提供趨于最真實的科學證據(jù)［33］。系統(tǒng)評價再評價全面地對系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量及證據(jù)級別進行評定，為臨床決策提供可靠的證據(jù)。

本研究共納入15 篇有關中藥湯劑治療AP 的系統(tǒng)評價，包含73 個結(jié)局指標。納入的系統(tǒng)評價主要發(fā)表在2008—2018 年。本研究采用AMSTAR2量表對所納入系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價，結(jié)果表明：系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量在研究時間窗內(nèi)沒有明顯改善，當前系統(tǒng)評價總體方法學質(zhì)量偏低。所有的系統(tǒng)評價均未提供前期設計方案，表明系統(tǒng)評價缺乏嚴謹性。所有納入的系統(tǒng)評價均未報告研究中潛在的資助來源，可能會對系統(tǒng)評價結(jié)果造成潛在影響。大部分系統(tǒng)評價僅總結(jié)了納入文獻的部分研究特點，或未提供排除文獻清單，而不完整的原始數(shù)據(jù)可能導致潛在的臨床異質(zhì)性。以上問題都可能會影響系統(tǒng)評價制定的科學性和嚴謹性。應用GRADE 系統(tǒng)對所納入的系統(tǒng)評價進行證據(jù)質(zhì)量評級，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：共有43 個結(jié)局指標為極低質(zhì)量，10 個為低質(zhì)量，17 個為中等，僅有3 個結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量為高等；系統(tǒng)評價所納入的大部分研究僅提及“隨機”字樣，未描述具體隨機方法，而且未做到分配隱藏，僅有少數(shù)研究對盲法進行了描述，從而降低了證據(jù)級別，影響了結(jié)果的真實性和可靠性。由本系統(tǒng)評價再評價結(jié)果可知，雖然大部分系統(tǒng)評價均對中藥湯劑治療AP 的療效給予肯定，但主觀性結(jié)局指標占多數(shù)（如有效率、并發(fā)癥），客觀性指標占少數(shù)（如血、尿淀粉酶恢復正常時間），再者所有的結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量偏低，從而降低了評價的參考性。GRADE評級為3 個高質(zhì)量［11-12，14］的結(jié)局指標提示：柴芍承氣湯治療AP 在降低死亡率方面優(yōu)于西藥，川芎嗪或大柴胡湯治療AP 在有效率方面優(yōu)于西藥。證據(jù)強度高，可供臨床證據(jù)使用者參考。

本系統(tǒng)評價再評價具有以下局限性：1）納入研究的干預措施不一致，無法對其效應值進行定量合并分析；2）納入系統(tǒng)評價僅為中、英文文獻，可能存在其他語言數(shù)據(jù)缺失，以致影響評價結(jié)果；3）檢索時間截至2019 年2 月1 日，證據(jù)更新可能會影響評價結(jié)果；4）系統(tǒng)評價再評價存在主觀性，可能導致評價結(jié)果偏倚。因此，為獲得更高質(zhì)量證據(jù)，建議系統(tǒng)評價研究者在AMSTAR2和GRADE指南的基礎上對系統(tǒng)評價進行規(guī)范化設計。同時，導致研究方法學及證據(jù)級別較低的部分原因可能與中藥湯劑的加減、劑型、劑量、用藥療程等多樣性有關。因此，為中藥湯劑治療AP 提供更準確、科學、高質(zhì)量的臨床證據(jù)，研究人員需要開展科學嚴謹?shù)脑囼灒粌H要完善試驗設計方案，還要在隨機對照試驗中考慮辨證論治等中醫(yī)臨床特色。