第33屆江蘇省化學(xué)競賽選拔賽有機試題解析

湯義涵，徐嘉偉，王佳鑫，王鈺如，薛冰，張致慧,*

1常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164

2南京師范大學(xué)教師教育學(xué)院，南京 210023

3江蘇省“大規(guī)模復(fù)雜系統(tǒng)數(shù)值模擬”重點實驗室，南京 210023

“揚子石化杯”第33屆中國化學(xué)奧林匹克競賽(江蘇賽區(qū))夏令營暨選拔賽考試于2019年7月15日在南京師范大學(xué)圓滿落幕。本年度的有機化學(xué)試題背景新穎，緊跟前沿，深入淺出地考查了有機化學(xué)中的諸多要點。試題巧妙地銜接了高中階段學(xué)生對有機化學(xué)的粗淺認(rèn)識，以及大學(xué)有機化學(xué)中基礎(chǔ)但具有本質(zhì)意義的知識，故對學(xué)習(xí)和從事化學(xué)競賽教育的師生和本科有機化學(xué)教學(xué)工作者，都具有較高的教學(xué)意義和研究價值。

目前有關(guān)化學(xué)競賽中有機化學(xué)試題的研究主要限于全國性考試[1–4]，對各省選拔賽的關(guān)注和對試題內(nèi)涵的挖掘較少，往往忽視了題目的閃光點。下面對本次考試中的三道有機化學(xué)試題作一些探討。

1 試題分析

1.1 第1題

1.1.1 試題

某些四氫異喹啉類化合物(THIQs)在抗癌、抗瘧、鎮(zhèn)痛、抗血栓等方面具有良好活性，其合成方法之一如圖1所示：(R1和R2均為烴基)

圖1 THIQs的合成路線

回答下列問題：

1) 寫出同時滿足下列條件的A的一種同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)簡式：① 分子中有4種不同化學(xué)環(huán)境的氫；② 連在苯環(huán)碳上的氫原子只有1個；③ 分子內(nèi)有氫鍵。

2) R1和 R2均為甲基，上述反應(yīng)生成 THIQs過程中經(jīng)過 2個中間產(chǎn)物 B (C11H17NO3)和 C(C11H15NO2)，寫出B和C的結(jié)構(gòu)簡式。

3) 相同反應(yīng)條件下，A與不同R1COR2反應(yīng)，按產(chǎn)率從高到低列化合物(用字母標(biāo)記) (圖2)進行排序。

圖2 化合物D、E和F的結(jié)構(gòu)

4) 圖3所示反應(yīng)得到稠雜環(huán)化合物G，寫出G的結(jié)構(gòu)簡式。

圖3 稠雜環(huán)化合物G的合成路線

1.1.2 試題背景

本題涉及倫敦大學(xué)學(xué)院化學(xué)系的Zhao等[5]于2019年在The Journal of Organic Chemistry上報道的仿生磷酸鹽催化的四氫異喹啉(THIQs)合成反應(yīng)，著重考查了羰基化合物的性質(zhì)和芳香親電取代反應(yīng)。

1.1.3 試題解析

第1小問，A的分子式為C8H11NO2，不飽和度為4。根據(jù)第②點要求，該同分異構(gòu)體含有五取代苯環(huán)。再結(jié)合第①點和第③點要求，可畫出A的同分異構(gòu)體，見圖4。

圖4 A的同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)

第 2小問，考查 4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚(多巴胺)與丙酮反應(yīng)生成THIQs的機理。一級胺可以和羰基化合物進行親核加成得到中間體B，隨后離去OH?得到亞胺正離子中間體C，反應(yīng)機理見圖5。

圖5 生成亞胺正離子中間體C的機理

按照題意，C的分子式為C11H15NO2，即電中性的物質(zhì)——亞胺。但是原題存在可商榷之處，因為亞胺的親電性并不足以發(fā)生親電取代反應(yīng)，命題人可能認(rèn)為在pH = 9的條件下不會生成這樣的正離子，但在原文獻中提到緩沖對幫助亞胺正離子的生成，故寫成亞胺正離子的形式更加貼切。也許有部分教師和選手存疑，在這樣的堿性條件下，書寫反應(yīng)機理時是否應(yīng)當(dāng)把酚羥基改為酚氧負(fù)離子呢？化合物A (記為H2A)的pKa1= 10.52，pKa2= 11.98 (水溶液)[6]。利用分布系數(shù)可計算出在 pH = 9 時，δ(H2A) = 0.9706，δ(HA?) = 0.02931，δ(A2?) = 3 × 10?5，可見酚羥基幾乎都未電離。而且該反應(yīng)是在甲醇中進行的，此時酚羥基電離程度更小，所以酚氧負(fù)離子含量更低，可忽略不計。

隨后是苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)，根據(jù)圖1中THIQs的結(jié)構(gòu)，可知親電取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)的5號位。由于帶電中間體C含有多個取代基，雖然可以從題意推出正確答案，但該反應(yīng)的區(qū)域選擇性難以用取代基的定位效應(yīng)解釋，這在教學(xué)過程中可能帶來一些困擾。筆者使用量子化學(xué)Gaussian 16軟件[7]，在基于密度的隱式溶劑模型(SMD)下，甲醇為隱式溶劑，以M06-2X/def2-TZVP級別對亞胺正離子中間體C進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。使用Multiwfn[8]軟件和VMD[9]軟件繪制其HOMO軌道和LUMO軌道圖像(等值面均為0.10)，見圖6。

圖6 亞胺正離子中間體C的HOMO軌道和LUMO軌道

根據(jù)HOMO軌道的圖像，3號碳原子的軌道系數(shù)為0，而5號碳原子的軌道系數(shù)不為0。所以該反應(yīng)選擇性地發(fā)生在5號碳原子上。根據(jù)LUMO軌道的圖像，在亞胺正離子部位有明顯的π*軌道特征，且碳原子上的軌道系數(shù)更大一些，更容易受到苯環(huán)π電子的進攻。

該反應(yīng)也是一個重要的人名反應(yīng)——Pictet-Spengler四氫異喹啉合成法[10]，可以與 Bischler-Napieralski喹啉合成法[10]結(jié)合起來記憶。

第3小問，生成D、E和F所用的酮依次為丁酮、2-戊酮和丙酮。當(dāng)酮羰基兩旁的基團體積較大時，親核加成反應(yīng)產(chǎn)率較低[11]。丁酮、2-戊酮和丙酮三者的空間位阻由小到大依次為：丙酮、丁酮和2-戊酮，反應(yīng)活性也一致，故產(chǎn)率由高到底為F、D和E。

第4小問，參照前面幾問的思路，首先想到的是氨基對羰基的親核加成。乙酰丙酸甲酯中有兩個羰基，酯羰基由于存在p–π共軛效應(yīng)，活性不如酮羰基，所以氨基與酮羰基反應(yīng)生成亞胺正離子，隨后進行分子內(nèi)親電取代，得到中間體H (C14H19NO4)，見圖7。

圖7 中間體H的結(jié)構(gòu)

G的分子式為C13H15NO3，相比中間體H少了CH4O，也就是脫去了一個甲醇。聯(lián)想到酯的胺解[11]可以脫除甲醇，最終得到產(chǎn)物G，經(jīng)過驗證分子式符合題意，反應(yīng)機理見圖8。

圖8 生成稠雜環(huán)化合物G的機理

不過，該反應(yīng)也可能以另一種方式進行。首先進行酯的胺解，得到熱力學(xué)更穩(wěn)定的酰胺。因為相比氨基和羰基的親核加成而言，酯的胺解這一過程可逆性更差一些。雖然酰胺氮原子的親核性較差，但是在較長反應(yīng)時間下，可以與羰基親核加成，最終達到平衡。隨后進行芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)，得到化合物G，該反應(yīng)的主要歷程見圖9。

圖9 生成稠雜環(huán)化合物G另一種機理的主要歷程

1.2 第2題

1.2.1 試題

化合物F在免疫治療心血管疾病方面有顯著功效。其合成路線如圖10所示：

圖10 化合物F的合成路線

回答下列問題：

1) 寫出B、C、D、E的結(jié)構(gòu)簡式。

2) 給出A的系統(tǒng)命名。

3) 對F手性拆分得圖11所示立體異構(gòu)體，給出手性碳1和2的構(gòu)型。(以R或S表示)。

圖11 立體異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)

1.2.2 試題背景

Lemurell等人于2019年在Journal of Medicinal Chemistry上報道了幾種5-脂氧合酶激活蛋白抑制劑的合成及其在治療冠狀動脈疾病的臨床表現(xiàn)[12]。本題第 1小問便是其中一種抑制劑的合成路線，第3小問是該抑制劑的手性拆分產(chǎn)物。

1.2.3 試題解析

第1小問，容易看出是堿性條件下進行的羥醛縮合反應(yīng)，該反應(yīng)是制備β-羥基羰基化合物的重要方法。根據(jù)后續(xù)加入的1,3-丁二烯進行Diels-Alder反應(yīng)可知，此處應(yīng)當(dāng)脫水得到不飽和羰基化合物。不過根據(jù)Lemurell等人的實驗步驟，該反應(yīng)是在130 °C下，用乙酸和甲磺酸進行催化，A與乙醛酸合成B，與題干所給出的條件不一致。筆者查閱資料發(fā)現(xiàn)，幾乎所有涉及乙醛酸的 Aldol反應(yīng)都是在酸性條件下的[13–15]，因此本題將原來的酸性實驗條件改為堿性是值得商榷的?；瘜W(xué)競賽試題是高中生提前接觸科研、了解科研動態(tài)的一個重要途徑，因此試題的準(zhǔn)確性和合理性至關(guān)重要。命題人不應(yīng)當(dāng)隨意修改實驗事實，相反，即使多給出一些實驗細(xì)節(jié)，例如反應(yīng)溫度、時間、溶劑等條件也是可以的。這有助于學(xué)生對有機合成有直觀的認(rèn)識，讓他們明白，有機實驗并不是像在高中課堂中見到的無機實驗?zāi)菢?，將幾種物質(zhì)簡單混合即可快速得到產(chǎn)物。

筆者還通過理論計算對比了該反應(yīng)在酸性和堿性條件下進行的難易程度。在 SMD隱式乙酸溶劑模型下，以M06-2X/def2-TZVP級別對質(zhì)子化的氧代乙酸進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化；在SMD隱式水溶劑模型下，以同級別對氧代乙酸負(fù)離子進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。依據(jù)盧天等人提出的原子電荷計算方法對比[16]，選用自然布居分析[17](NPA)和原子偶極矩校正的Hirshfeld布居[18](ADCH)方法，使用Multiwfn軟件，對優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)分別計算醛基碳原子的原子電荷，結(jié)果見表1。

表1的計算結(jié)果表明，氧代乙酸負(fù)離子中的醛基碳的原子電荷有較大降低，親電性也隨之降低，反應(yīng)難以進行。

表1 醛基碳原子的原子電荷計算結(jié)果

酸性條件下的羥醛縮合反應(yīng)分為兩步，首先是酸催化下由酮式轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐际?，然后烯醇對質(zhì)子化的羰基進行親核加成，得到質(zhì)子化的β羥基酮，再經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移、消除水分子生成α,β-不飽和酮[11]。由于反式雙鍵更穩(wěn)定，產(chǎn)物B中的雙鍵要畫成反式。生成B的機理見圖12。

圖12 生成化合物B的機理

第二步是Diels-Alder反應(yīng)，該反應(yīng)是親雙烯體B與供雙烯體1,3-丁二烯發(fā)生[π4s+π2s]環(huán)加成反應(yīng)。具有高度立體專一性，得到一對外消旋體。從題干以及產(chǎn)物F來看并未對此做要求，但仍建議標(biāo)注出立體化學(xué)。產(chǎn)物環(huán)己烯衍生物C的結(jié)構(gòu)見圖13。第三步，首先考查酰氯的制備。從羧酸制備酰氯可以使用SOCl2、PCl3或PCl5[11]。隨后酰氯與一級胺發(fā)生羰基碳原子上的親核取代反應(yīng)，得到酰胺D，結(jié)構(gòu)見圖13。第四步，根據(jù)題意，可知在Pd(dtbpf)2Cl2(結(jié)構(gòu)式見圖13)的催化下將芳基苯硼酸與芳基溴代烷進行偶聯(lián)，所以此處是D中溴所連碳原子與加入的1H-吡唑-3-硼酸進行偶聯(lián)，得到化合物E，結(jié)構(gòu)見圖13。

圖13 化合物C、D、F和Pd(dtbpf)2Cl2的結(jié)構(gòu)

Suzuki-Miyaura反應(yīng)屬于過渡金屬催化的有機反應(yīng)，本考試對該機理不作要求，可參考文獻[10]。

第2小問，根據(jù)系統(tǒng)命名法[11]，可知A的系統(tǒng)命名為2-溴-4-氟苯乙酮。第3小問，根據(jù)順序規(guī)則，可判斷出1號和2號手性碳原子的構(gòu)型均為S構(gòu)型。

1.3 第3題

1.3.1 試題

研究發(fā)現(xiàn)，化合物F對白色念珠菌具有較強的抑制作用。F可經(jīng)圖14所示合成路線制備：

圖14 化合物F的合成路線

回答下列問題：

1) 寫出A、C、D、E的結(jié)構(gòu)簡式。

2) 寫出A→B的反應(yīng)類型。

1.3.2 試題解析

第1小問，對氟苯硫酚與順丁烯二酸酐在三乙胺的催化下進行硫雜Michael加成。該反應(yīng)屬于1,4-共軛加成反應(yīng)，常用三乙胺等堿催化。書寫反應(yīng)機理時，應(yīng)當(dāng)注意親核試劑為對氟苯硫酚負(fù)離子，因為對氟苯硫酚的pKa= 6.2[19]，三乙胺的pKb= 3.25[11]，二者能夠發(fā)生酸堿反應(yīng)，平衡常數(shù)為3.55 × 104，進行的比較完全。但部分作者在撰寫中國化學(xué)奧林匹克競賽(初賽)試題解析時并未注意到這一點[20]。生成A的機理見圖15。

圖15 生成化合物A的機理

B到C的轉(zhuǎn)化為酰氯的制備，酰氯很容易發(fā)生醇解反應(yīng)，故C與甲醇發(fā)生醇解反應(yīng)得到酯。D到E的轉(zhuǎn)化，根據(jù)D和E的化學(xué)式可知，肼取代了甲氧基。故此處為酯的肼解反應(yīng)，得到酰肼E。化合物A、C、D和E的結(jié)構(gòu)見圖16。

圖16 化合物A、C、D和E的結(jié)構(gòu)

Bentiss等[21]提出了一鍋合成1,3,4-噁二唑的方法：將羧酸、N2H4、P2O5、POCl3與H3PO4共熱2小時，本題E到F的轉(zhuǎn)化便是基于此法。由于相關(guān)機理研究鮮見報導(dǎo)，筆者根據(jù)文獻[22]提出一種可能的歷程：酯首先發(fā)生肼解，羧酸與POCl3發(fā)生取代反應(yīng)得到酰氯，這兩步較為簡單，具體步驟已略去。隨后是POCl3引發(fā)的關(guān)環(huán)反應(yīng)，最后質(zhì)子消除得到1,3,4-噁二唑，反應(yīng)機理見圖17。

圖17 生成1,3,4-噁二唑衍生物G的機理

第2小問，從A和B的結(jié)構(gòu)來看，苯環(huán)上的氫原子被親電試劑所取代，屬于親電取代反應(yīng)。該反應(yīng)稱為Friedel-Crafts?；磻?yīng)，反應(yīng)機理在相關(guān)書籍已給出[11]。

2 結(jié)語

本年度的江蘇省化學(xué)競賽選拔賽有機試題的難度與往年基本持平，但選題素材更緊密貼合近期科研成果，較好地激發(fā)了高中生學(xué)習(xí)有機化學(xué)的興趣。主要從羰基化合物的反應(yīng)、羧酸及其衍生物的制備、Pictet-Spengler反應(yīng)和 Diels-Alder反應(yīng)等方面進行了考查，深入淺出，充分體現(xiàn)了化學(xué)競賽選拔人才和興趣培養(yǎng)二者并重的宗旨。同時，現(xiàn)代量子化學(xué)方法在化學(xué)競賽中也有一定應(yīng)用，筆者通過這一手段，結(jié)合圖像進行教學(xué)輔助，以供相關(guān)師生進行參考。