氮雜環(huán)卡賓催化的親核取代反應(yīng)

趙明，楊立慶，許玉榮

合肥師范學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，合肥 230601

醛、酮是大學(xué)有機(jī)化學(xué)中的重點(diǎn)學(xué)習(xí)內(nèi)容，醛的一個重要化學(xué)性質(zhì)就是和醇、亞硫酸氫鈉、氨衍生物、Grignard試劑等發(fā)生的反應(yīng)[1]。由于醛羰基中氧原子的電負(fù)性比碳原子的電負(fù)性大，即氧原子吸電子能力更強(qiáng)，使得碳氧雙鍵的電子云偏向于氧，導(dǎo)致碳帶有正電性，因此和這些試劑發(fā)生的反應(yīng)都屬于親核反應(yīng)[1]。醛典型的反應(yīng)就是作為親電試劑和親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)；在有機(jī)催化劑氮雜環(huán)卡賓的催化作用下，醛的反應(yīng)極性可以發(fā)生改變，由親電性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H核性，極性反轉(zhuǎn)的醛作為親核試劑可以發(fā)生親核加成反應(yīng)和親核取代反應(yīng)(圖1)[2–4]。氮雜環(huán)卡賓能夠催化醛和醛、醛和酮、醛和亞胺之間發(fā)生安息香縮合反應(yīng)，也能夠催化醛和Michael受體發(fā)生Stetter反應(yīng)以及催化醛和未活化雙鍵、三鍵發(fā)生氫酰化反應(yīng)，這些反應(yīng)都屬于加成反應(yīng)[5–12]。在本文中，我們介紹在氮雜環(huán)卡賓催化作用下，改變?nèi)┑姆磻?yīng)極性，具有親核性的醛與帶有離去基團(tuán)底物發(fā)生的取代反應(yīng)。

圖1 醛發(fā)生的反應(yīng)

1 氮雜環(huán)卡賓催化親核取代反應(yīng)

在反應(yīng)中，氮雜環(huán)卡賓和醛進(jìn)行結(jié)合，經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移，形成Breslow中間體，Breslow中間體具有親核性，等同?；?fù)離子，使得醛的反應(yīng)極性由親電性轉(zhuǎn)變成親核性，然后與含有離去基團(tuán)的底物經(jīng)過不同的反應(yīng)路徑發(fā)生取代反應(yīng)(圖2)。對于含有較活潑離去基團(tuán)底物或仲鹵代烷，在反應(yīng)過程中離去基團(tuán)首先離去形成碳正離子，然后具有親核性的Breslow中間體進(jìn)攻碳正離子，得到相應(yīng)的取代產(chǎn)物；對于芐基鹵代烴、烯丙基鹵代烴、α-鹵代酮等，Breslow中間體經(jīng)過雙分子親核取代反應(yīng)過程(SN2)得到取代產(chǎn)物；對于烯丙基鹵代烴，Breslow中間體也可以進(jìn)攻雙鍵上的碳，通過SN2’過程得到取代產(chǎn)物。

圖2 氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)

1.1 氮雜環(huán)卡賓催化SN1反應(yīng)

厙學(xué)功教授課題組[13]利用較活潑的OTs (對甲苯磺酰氧基)作為離去基團(tuán)，在反應(yīng)中首先形成碳正離子或者碳正離子進(jìn)一步重排，然后與Breslow中間體反應(yīng)，實現(xiàn)氮雜環(huán)卡賓催化的SN1取代反應(yīng)(圖3)。通過底物不同可以選擇性構(gòu)筑苯并吡喃酮或苯并呋喃酮化合物，當(dāng)?shù)孜颮2為H時，產(chǎn)物為苯并吡喃酮2，當(dāng)R2為苯基時，產(chǎn)物為苯并呋喃酮3。

圖3 選擇性合成苯并吡喃酮和苯并呋喃酮

Glorius教授課題組[14]利用二芳基溴甲烷作為反應(yīng)底物對氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)進(jìn)行了研究(圖4)。二芳基溴甲烷6在反應(yīng)過程中溴原子可以先離去形成碳正離子，然后碳正離子與芳香醛5在噻唑類氮雜環(huán)卡賓催化劑8作用下形成的Breslow中間體反應(yīng)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物7；二芳基溴甲烷6在反應(yīng)過程中也可以不經(jīng)過碳正離子中間體，直接和Breslow中間體，通過SN2過程，得到偶聯(lián)產(chǎn)物7。

圖4 芳香醛和二芳基溴甲烷偶聯(lián)

1.2 氮雜環(huán)卡賓催化SN2反應(yīng)

鄧衛(wèi)平教授課題組[15]報道了氮雜環(huán)卡賓12催化的分子間取代反應(yīng)，使用含有離去基團(tuán)的芐基型底物10，經(jīng)過SN2過程，得到α-芳基酮化合物11 (圖5)。在有氧氣的條件下，此反應(yīng)會得到成酯的副產(chǎn)物，并且含有離去基團(tuán)的芐基型底物和DBU (1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)也會反應(yīng)生成銨鹽副產(chǎn)物，導(dǎo)致反應(yīng)底物失去反應(yīng)活性，影響反應(yīng)的產(chǎn)率。隨后，Yadav教授課題組[16]報道了氮雜環(huán)卡賓催化的以α-溴代酮為底物的分子間取代反應(yīng)；芳香醛13在氮雜環(huán)卡賓16催化作用下形成的Breslow中間體與α-溴代酮14經(jīng)SN2過程，得到了1,3-二酮化合物15 (圖6)。

圖5 α-芳基酮化合物的合成

圖6 1,3-二酮化合物的合成

同年，Yadav教授課題組[17]發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓催化芳香醛與活潑烯丙基溴類底物之間的親核取代反應(yīng)。芳香醛17在氮雜環(huán)卡賓16作用下，與活潑烯丙基溴類底物18經(jīng)過SN2反應(yīng)過程，得到烯丙基酰化產(chǎn)物19 (圖7)。

圖7 NHC催化的分子間SN2反應(yīng)

1.3 氮雜環(huán)卡賓催化SN2’反應(yīng)

在氮雜環(huán)卡賓催化作用下，對于含有離去基團(tuán)的烯丙型底物，極性反轉(zhuǎn)的醛不僅可以進(jìn)攻連有離去基團(tuán)的碳原子，也可以進(jìn)攻雙鍵的碳原子；當(dāng)進(jìn)攻雙鍵的碳原子時，雙鍵上的電子再進(jìn)攻離去基團(tuán)，發(fā)生SN2’反應(yīng)。

周嶺教授課題組[18]以含有烯丙基溴的芳香醛為底物報道了氮雜環(huán)卡賓催化的分子內(nèi)SN2’取代反應(yīng)(圖8)。反應(yīng)經(jīng)過SN2’取代異構(gòu)化過程，得到α,β不飽和酮產(chǎn)物21，除了離去基團(tuán)為Br的底物，離去基團(tuán)為OTs、Cl的底物也可以發(fā)生反應(yīng)。通過對機(jī)理的研究，也證實了反應(yīng)的過程，排除了α,β不飽和酮產(chǎn)物21是經(jīng)過加成-消去過程得到的。隨后，周嶺教授課題組[19]對氮雜環(huán)卡賓催化的不對稱分子內(nèi)SN2’反應(yīng)進(jìn)行了報道，實現(xiàn)氮雜環(huán)卡賓催化取代反應(yīng)的手性控制。對于含有烯丙基溴的芳香醛底物，增加雙鍵上的取代基，有助于手性中心的構(gòu)筑，防止產(chǎn)物的進(jìn)一步重排，經(jīng)過不對稱分子內(nèi)SN2’反應(yīng)，最終以好的產(chǎn)率和高的立體選擇性得到具有全碳季碳手性中心的苯并吡喃酮產(chǎn)物23 (圖9)。此反應(yīng)對雙鍵上的取代基具有良好的適用性，而底物醛的電性對整個反應(yīng)有較大影響。

圖8 NHC催化的分子內(nèi)SN2’反應(yīng)

圖9 NHC催化的不對稱取代反應(yīng)

1.4 其他反應(yīng)過程

在上述氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)中，極性反轉(zhuǎn)的醛可以和相應(yīng)的底物經(jīng)SN1、SN2、SN2’過程得到最終的取代產(chǎn)物。此外，通過加成-消去、消去-加成反應(yīng)過程，也能夠達(dá)到相應(yīng)取代的產(chǎn)物。Suzuki教授課題組[20]報道了氮雜環(huán)卡賓催化芳香醛和對硝基氟苯的反應(yīng)，通過加成-消去過程，得到對硝基氟苯芳?；a(chǎn)物(圖10)。對硝基氟苯由于硝基的強(qiáng)吸電子作用，使得氟原子所連的碳具有親電性，在反應(yīng)中形成的Breslow中間體首先進(jìn)攻帶有正電性的碳，發(fā)生加成反應(yīng)，然后苯環(huán)上的電子轉(zhuǎn)移回來，氟原子離去，再在堿(NaH)的作用下拔去中間體羥基上的質(zhì)子，接著卡賓離去，同時得到對硝基氟苯芳?；a(chǎn)物27。

圖10 對硝基氟苯芳酰基化反應(yīng)

游書力研究員課題組[21]報道了氮雜環(huán)卡賓催化苯磺?；胚犷惢衔秕；磻?yīng)，通過消去-加成過程，得到?；a(chǎn)物(圖11)。在反應(yīng)過程中，吲哚類化合物29在堿性條件下，首先失去氮上的質(zhì)子，接著電子轉(zhuǎn)移，作為離去基團(tuán)的苯磺?；x去，發(fā)生消去反應(yīng)，形成親電中間體，然后極性反轉(zhuǎn)的醛和親電中間體發(fā)生加成反應(yīng)，得到?；a(chǎn)物31。

圖11 苯磺?；胚犷惢衔秕；磻?yīng)

2 結(jié)語

本文主要介紹了氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)?？偟膩碚f，氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)可以通過SN1、SN2、SN2’、加成-消去、消去-加成過程得到相應(yīng)的產(chǎn)物。然而，氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)也存在反應(yīng)底物有限、反應(yīng)效率不高、催化劑用量大、堿和底物成鹽等問題，進(jìn)一步豐富和發(fā)展氮雜環(huán)卡賓催化的取代反應(yīng)具有重要的研究意義。此外，氮雜環(huán)卡賓在催化的安息香縮合反應(yīng)、Stetter反應(yīng)、氫?；磻?yīng)、環(huán)加成反應(yīng)、酯化反應(yīng)、酯交換反應(yīng)等方面都取得了重要的研究進(jìn)展。氮雜環(huán)卡賓催化新型反應(yīng)也在不斷的發(fā)展，此部分內(nèi)容，供大家交流學(xué)習(xí)、參考，拓展本科的教學(xué)內(nèi)容。