多學(xué)科診療下藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)重型血友病A 患者截骨矯形術(shù)個(gè)體化用藥1例

孟蕾，杜東，劉飛，陳濱，孫競(jìng)

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515

重型血友病A 患者以反復(fù)自發(fā)性關(guān)節(jié)出血，致慢性炎癥損傷滑膜、軟骨和骨，直至關(guān)節(jié)功能喪失為主要臨床表現(xiàn)［1-2］。南方醫(yī)院“廣東省血友病診療管理中心”通過(guò)組建多學(xué)科診療（multi-disciplinary treatment，MDT）團(tuán)隊(duì)，建立了完整的綜合關(guān)懷體系，截至2020 年6 月，團(tuán)隊(duì)共收治入院血友病手術(shù)患者200 人次，治療經(jīng)驗(yàn)豐富。本文精選1例南方醫(yī)院MDT 團(tuán)隊(duì)運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）指導(dǎo)重型血友病A 患者截骨矯形術(shù)圍手術(shù)期用藥的病例進(jìn)行報(bào)告，旨在為血友病手術(shù)患者提供PK指導(dǎo)圍手術(shù)期凝血因子治療方案新思路。

1 病例介紹

1.1 患者基本信息

男，32 歲，體質(zhì)量60 kg，2020 年6 月2 日因“反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛，加重伴行走不便半年”就診于南方醫(yī)院?；颊咦杂自\斷為血友病A，凝血因子Ⅷ（F Ⅷ）基礎(chǔ)活性為0.6%，既往按需使用凝血因子Ⅷ制劑。

1.2 患者既往治療史

2017 年曾進(jìn)行“右股骨遠(yuǎn)端血友病假瘤清除術(shù)”，術(shù)程順利，術(shù)后開(kāi)始小劑量凝血因子Ⅷ制劑預(yù)防治療，近半年跛行明顯加重，以右側(cè)為主，不伴疼痛。

1.3 查體

雙肘、雙膝、雙踝關(guān)節(jié)畸形，右膝明顯外翻畸形伴活動(dòng)受限，雙下肢肌肉萎縮。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

（1）凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）正常，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）81.6 s，凝血因子Ⅷ活性為0.8%。（2）抑制物：0.10 BU/mL。（3）下肢X 線(xiàn)：右側(cè)股骨遠(yuǎn)端假腫瘤術(shù)后病灶；雙膝、雙踝骨質(zhì)血友病性關(guān)節(jié)炎病變。（4）下肢CT：雙膝關(guān)節(jié)及雙踝關(guān)節(jié)構(gòu)成骨骨質(zhì)改變，符合血友病性關(guān)節(jié)。右側(cè)股骨遠(yuǎn)端血友病性假瘤切除術(shù)后改變；右膝周?chē)浗M織稍腫脹。

1.5 診斷

入院診斷為“右膝外翻畸形合并血友病A”。

2 治療方案

2.1 手術(shù)方案

由于本例患者既往行“右股骨遠(yuǎn)端假瘤清除術(shù)”，右股骨骨質(zhì)受到嚴(yán)重破壞，故運(yùn)用數(shù)字骨科3D 模擬技術(shù)。首先，利用CT 數(shù)據(jù)對(duì)患者雙下肢進(jìn)行三維重建；其次，確定截骨平面位于股骨正常骨質(zhì)的最遠(yuǎn)端，距關(guān)節(jié)間隙上104.2 mm 處，截骨角度為10°；然后對(duì)截骨區(qū)域進(jìn)行截骨并移除，最終對(duì)患肢進(jìn)行矯形，見(jiàn)圖1。

圖1 數(shù)字骨科3D模擬截骨矯形位置及角度

2.2 PK 檢測(cè)及圍手術(shù)期凝血因子替代治療方案

經(jīng)過(guò)72 h 的洗脫期后，為患者輸注50 IU/kg 的BAY 81-8973，凝血因子Ⅷ活性（F Ⅷ：C）（3 000 IU）測(cè)試及各點(diǎn)活性見(jiàn)表1，代謝曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。根據(jù)各點(diǎn)活性，推算半衰期為20.17 h，回收率2.61%。根據(jù)《血友病治療中國(guó)指南》［3］及《中國(guó)血友病骨科手術(shù)圍術(shù)期處理專(zhuān)家共識(shí)》［4］，考慮到本例患者長(zhǎng)半衰期的情況，此次圍手術(shù)期凝血因子使用計(jì)劃及術(shù)后實(shí)際測(cè)定凝血因子活性見(jiàn)表2。

圖2 PK檢測(cè)凝血因子代謝曲線(xiàn)

表1 PK檢測(cè)各點(diǎn)凝血因子Ⅷ活性值

表2 普通/PK指導(dǎo)的圍手術(shù)期凝血因子使用計(jì)劃對(duì)比及術(shù)后實(shí)際凝血因子活性

3 手術(shù)過(guò)程

術(shù)前：按計(jì)劃輸注2 500 IU 的BAY 81-8973，用藥后30 min 測(cè)F Ⅷ：C 為94.8%，達(dá)到預(yù)計(jì)期望值的80%～100%。

術(shù)中：常規(guī)麻醉消毒。切口于大腿外側(cè)中線(xiàn)自髕骨上段向近端延伸10 cm，逐層切開(kāi)組織，自股骨外側(cè)肌后側(cè)間隙進(jìn)入，將股外側(cè)肌拉向前方，顯露股骨剝離骨膜，緊貼股骨后側(cè)插入骨撬保護(hù)后側(cè)組織，按術(shù)前設(shè)計(jì)角度進(jìn)行截骨，先打入兩枚截骨導(dǎo)針，通過(guò)透視確認(rèn)導(dǎo)針位置合適后再行截骨，閉合截骨間隙，兩枚克氏針斜行臨時(shí)固定截骨面后透視力線(xiàn)可，用繃帶測(cè)矯形后力線(xiàn)可，預(yù)置鋼板，確定鋼板位置及力線(xiàn)后，固定鋼板，置入皮質(zhì)螺釘與鎖定螺釘，最后透視鋼板與螺釘位置可，鹽水沖洗術(shù)野，徹底止血、逐層縫合及置引流管。無(wú)菌敷料包扎。術(shù)中出血與非血友病患者類(lèi)似，手術(shù)順利，安返。

術(shù)后：（1）出血或感染情況：術(shù)后患者未出現(xiàn)出血傾向或感染，術(shù)后12 d 拆線(xiàn)，術(shù)后14 d 出院。（2）術(shù)后隨訪(fǎng)復(fù)查情況：術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查凝血因子Ⅷ抑制物：0.30 BU/mL。術(shù)后右膝X 線(xiàn)片符合右側(cè)股骨遠(yuǎn)端截骨及內(nèi)固定術(shù)后，截骨平面與力線(xiàn)角度符合術(shù)前模擬預(yù)期。（3）術(shù)后康復(fù)情況：由于術(shù)后患者仍存在肌肉萎縮以及骨性結(jié)構(gòu)與關(guān)節(jié)實(shí)際功能不平衡的問(wèn)題，故康復(fù)科對(duì)患者進(jìn)行了內(nèi)側(cè)副韌帶和股四頭肌內(nèi)側(cè)頭力量型訓(xùn)練，術(shù)后1 周與術(shù)后2 個(gè)月對(duì)比見(jiàn)圖3，患者的肌肉情況以及膝外翻癥狀均得到明顯改善。

圖3 患者術(shù)后1周與術(shù)后2個(gè)月下肢對(duì)比

4 討論

重型血友病A 患者以反復(fù)自發(fā)性關(guān)節(jié)出血為主要臨床表現(xiàn)，目前尚無(wú)根治方法［5］。慢性炎癥逐漸損傷關(guān)節(jié)滑膜、軟骨和骨，直至關(guān)節(jié)僵硬、功能喪失并形成血友病性關(guān)節(jié)?。?］。膝外翻屬于血友病性關(guān)節(jié)病的常見(jiàn)病變之一［7］，對(duì)本例患者而言，病變發(fā)展存在于骨骼形成和生長(zhǎng)的整個(gè)過(guò)程，股骨畸形改變下肢力線(xiàn)，從而引起患肢疼痛和步態(tài)異常［8］。

傳統(tǒng)血友病手術(shù)圍術(shù)期凝血因子的使用主要根據(jù)患者的體質(zhì)量計(jì)算用藥劑量［9］，但由于個(gè)體化差異的存在，這種定量方法并不理想［10］。Hazendonk H C 等［11］對(duì)中重型血友病A 患者圍術(shù)期F Ⅷ治療情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h 內(nèi)有45%的患者F Ⅷ：C低于目標(biāo)水平，而術(shù)后120 h 后有75%高于目標(biāo)水平。F Ⅷ：C 低于目標(biāo)水平將增加血友病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)高又可能增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)［12］。而且濃縮F Ⅷ制劑價(jià)格昂貴，超目標(biāo)水平使用F Ⅷ會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PK 指導(dǎo)的個(gè)體化治療是近年出現(xiàn)的新興血友病管理思路［13］。已有大量研究表明，PK 指導(dǎo)的個(gè)體化預(yù)防可以最佳方式滿(mǎn)足患者的藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)需求［14-17］，但PK 指導(dǎo)圍術(shù)期管理經(jīng)驗(yàn)國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本文精選1例南方醫(yī)院MDT團(tuán)隊(duì)運(yùn)用PK 指導(dǎo)截骨矯形術(shù)圍術(shù)期用藥的重型血友病A 患者進(jìn)行報(bào)道。本例患者PK 結(jié)果提示，其F Ⅷ半衰期（20.17 h）較平均水平（8～12 h）明顯偏長(zhǎng)，據(jù)此，我們延長(zhǎng)了給藥間隔，相應(yīng)節(jié)約的藥物劑量約占傳統(tǒng)計(jì)劃的34.4%，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［18］。本研究進(jìn)一步細(xì)化了血友病骨科手術(shù)專(zhuān)家共識(shí)中圍術(shù)期F Ⅷ：C 的監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)，監(jiān)測(cè)結(jié)果證實(shí)，患者體內(nèi)因子活性平穩(wěn)下降，并在每一時(shí)段均可基本達(dá)到預(yù)期效果，患者未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。本例結(jié)果初步表明，PK 指導(dǎo)的血友病個(gè)體化圍術(shù)期管理，即精準(zhǔn)調(diào)整F Ⅷ給藥頻率和（或）劑量，可以滿(mǎn)足替代治療的目標(biāo)要求。特別是在長(zhǎng)半衰期或高回收率的患者中，PK 指導(dǎo)有利于節(jié)省用藥，從而滿(mǎn)足手術(shù)患者的藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)需求。

由于該患者長(zhǎng)期跛行，術(shù)后仍存在下肢肌肉萎縮、肌力下降、骨性結(jié)構(gòu)與關(guān)節(jié)實(shí)際功能不平衡等病情，康復(fù)科通過(guò)虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）技術(shù)構(gòu)建患者真實(shí)步行動(dòng)態(tài)模型，量化分析患者各個(gè)步行周期中下肢關(guān)節(jié)的角度變化，在F Ⅷ替代治療的保護(hù)下，個(gè)體化定制對(duì)內(nèi)側(cè)副韌帶和股四頭肌內(nèi)側(cè)頭的力量型訓(xùn)練。經(jīng)過(guò)2 個(gè)月專(zhuān)業(yè)的康復(fù)訓(xùn)練，雙側(cè)肌肉恢復(fù)對(duì)稱(chēng)狀態(tài)，膝外翻情況得到明顯緩解，行走姿勢(shì)基本恢復(fù)正常，手術(shù)效果得到了充分體現(xiàn)。術(shù)后對(duì)患者隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，患者的生活質(zhì)量也明顯提高。

本文旨在為血友病A 外科手術(shù)患者提供PK 指導(dǎo)個(gè)體化圍手術(shù)期F Ⅷ使用新思路。但病例數(shù)有限，我們?nèi)孕韪嗯R床數(shù)據(jù)，使其在今后的治療中發(fā)揮更重要的作用。