兩種甘精胰島素制劑對糖尿病患者療效及安全性的系統(tǒng)評價

郭亞慧

大理白族自治州人民醫(yī)院，云南 大理 671000

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，血糖波動，會加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展［1］。只有在降低血糖水平的同時減少血糖的波動，才是較為理想的血糖控制方案。甘精胰島素是一種長效人胰島素類似物，借助重組DNA 技術(shù)所研發(fā)出來，通過促進脂肪和骨骼肌等周圍末梢組織對葡萄糖的攝取、抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生，從而降低血糖［2］。其經(jīng)皮下注射，從六聚體解聚，成為具有生物活性的單體，24 h 持續(xù)降糖，無峰值，控糖更為平穩(wěn)，使患者血糖能夠保持全天穩(wěn)定、減少低血糖發(fā)生率［3-4］。目前國內(nèi)有兩種甘精胰島素制劑廣泛應(yīng)用于臨床，兩者均通過基因工程技術(shù)合成［5-6］。其國產(chǎn)制劑重組甘精胰島素（長秀霖）［7］，于2008 年上市，臨床應(yīng)用廣泛，療效肯定。而甘精胰島素（來得時）為原研藥，與長秀霖結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相同，其上市時間更早，目前在臨床上已有較為豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。目前國內(nèi)單個的關(guān)于來得時與長秀霖療效及安全性比較的研究，代表性差，樣本量相對較小，且系統(tǒng)評價尚未見報道。本研究通過比較長秀霖與來得時治療糖尿病患者的療效及安全性，以明確以上兩種制劑之間是否存在差異，進而為臨床應(yīng)用提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

經(jīng)計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI、VIP及CBM，檢索時限從建庫至2020 年10 月，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索詞：“甘精胰島素”“重組甘精胰島素”“糖尿病”“隨機對照試驗”；英文檢索詞:“insulin glarg ine”“insulinbasalin”“diabetes mellitus”“randomized controlled trial”。以CNKI 為例，具體檢索策略為：#1 甘精胰島素；#2 重組甘精胰島素；#3 糖尿病；#4#1AND#2AND#3。

1.2 方法

1.2.1文獻納入標(biāo)準(zhǔn)（1）隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法或分配隱藏，語種限定為中文和英文。（2）符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡均大于或等于18 歲的糖尿病患者。（3）干預(yù)措施。試驗組：重組甘精胰島素（國產(chǎn)制劑）皮下注射，1 次/d；對照組：予甘精胰島素（進口制劑）皮下注射，1 次/d，藥物劑量療程、是否合并用藥均不限。（4）結(jié)局指標(biāo)。療效評價指標(biāo):①空腹血糖（mmol/L）；②餐后2 小時血糖（mmol/L）（2 hPG）；③凌晨02 時血糖（mmol/L）（02 PG）；④糖化血紅蛋白（%）；⑤血糖達標(biāo)時間（d）；⑥胰島素用量（U·kg-1·d-1）。藥物安全性及低血糖發(fā)生評價指標(biāo)：①血清肌酐（μmol/L）；②尿素氮（mmol/L）；③谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）（U/L）；④谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）（U/L）；⑤低血糖發(fā)生率。

1.2.2文獻排除指標(biāo)（1）無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，或糖尿病診斷不明確的臨床研究；（2）非RCT 或注明RCT實驗但方法學(xué)嚴(yán)重錯誤；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；（5）尚未公開發(fā)表或缺乏臨床研究數(shù)據(jù)的文獻；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2.3研究的方法學(xué)質(zhì)量評價及資料提取文獻質(zhì)量采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊推薦的，針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進行評價，包括：（1）是否采用正確的隨機化方法；（2）是否實施分配隱藏；（3）對研究對象及方案實施者是否采用盲法；（4）對研究結(jié)果測量者是否采用盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)報告是否完整；（6）是否存在選擇性報告研究結(jié)果；（7）是否存在其他偏倚風(fēng)險。由兩名評價員分別對納入研究的文獻進行獨立評估，如遇分歧，討論解決。提取資料信息包括:作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、各組例數(shù)、年齡、性別比、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 軟件對各項結(jié)局指標(biāo)進行統(tǒng)計分析。計量資料（如治療后HbA1c 水平變化）采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95% CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料（治療后低血糖發(fā)生率）采用相對危險度（RR）及其95% CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，以I2定量評估異質(zhì)性大小。當(dāng)P ≥0.1 且I2≤50%時，選用固定效應(yīng)模型進行合并分析；當(dāng)P＜0.1 和（或）I2＞50%時，選用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，并分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析等方法進行處理。若異質(zhì)性過大，則只進行描述性分析。對文獻進行逐一剔除后進行敏感性分析，以檢測結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻共773 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入16 篇文獻［7-22］，共1 316例患者。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究的整體質(zhì)量一般，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價，見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 Meta 分析結(jié)果

治療后各項指標(biāo)變化的Meta 分析結(jié)果匯總，見表3。

表3 各項指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

表4 Meta分析結(jié)果分析

2.5 敏感性分析

對各指標(biāo)的合并結(jié)果進行敏感性分析，逐一剔除文獻后，總結(jié)果變化不大，故認為結(jié)果較穩(wěn)健。

3 討論

本研究納入16 項RCTs 共1 316例糖尿病患者，納入的研究多為隨機、對照試驗，且納入人群、用藥方案、隨訪時間等不相同，存在一定的臨床異質(zhì)性。納入研究質(zhì)量不高，需要更多的多中心、隨機、雙盲、對照試驗來進一步驗證研究結(jié)論。

FPG、餐后2 h 血糖、凌晨02 時血糖為可反映患者即刻血糖的指標(biāo)，是判斷糖尿病治療療效的重要依據(jù)。但即刻血糖值易受到飲食、藥物、情緒等多重因素的影響。而HbA1c 可反映患者近2～3 月內(nèi)血糖的平均水平，更可靠地評估了患者血糖控制的情況［23］。血糖達標(biāo)時間、胰島素用量有助于評估療效和血糖管理的經(jīng)濟學(xué)效益，影響住院時間及住院費用。體質(zhì)量的控制對于糖尿病患者的管理及預(yù)后具有重要意義。體質(zhì)量增加可導(dǎo)致糖尿病患者微血管病變的發(fā)生率上升，會顯著導(dǎo)致糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險因素控制下降，可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險［24］。胰島素的使用會在一定程度上增加體質(zhì)量［25］，所以，治療后體質(zhì)量變化也是兩種胰島素比較的重要指標(biāo)。本研究還對比了兩種胰島素制劑對肝腎功能的影響。本研究所納入的RCT隨訪時間均較短，在兩者的不良反應(yīng)比較方面欠妥，尚需更長療程、更高質(zhì)量的RCT 來進行評估。

本系統(tǒng)評價顯示：在降低空腹血糖、餐后2 h血糖、凌晨02 時血糖，長秀霖優(yōu)于來得時，但因為其反映瞬間血糖值，代表性和穩(wěn)定性沒有HbA1c和血糖達標(biāo)時間強；而兩者在降低HbA1c、血糖達標(biāo)時間方面，無明顯差異，故兩者在治療糖尿病療效方面無明顯差異；在體質(zhì)量增加方面，兩者無明顯差異；在胰島素用量方面，來得時用量較大；在藥物安全性方面，兩者均不明顯增加血肌酐、血尿素氮、AST 水平，在增加ALT 水平方面，長秀霖組高于來得時；兩者低血糖發(fā)生率均較低，長秀霖組不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于來得時組。兩者的差異可能由于長秀霖與來得時在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)加工工藝、注射裝置等方面存在的差異［26］。此外，長秀霖在價格上有更大優(yōu)勢，可降低患者的醫(yī)療經(jīng)濟負擔(dān)。

本系統(tǒng)評價存在一定的不足。（1）納入研究的治療周期均較短，尚需要更長療程的研究來對療效及安全性的結(jié)果進行驗證。（2）語種限定為中、英文，檢索文獻范圍不夠廣泛。（3）尚需納入更多高質(zhì)量的研究來證實。（4）納入研究的患者年齡在20～80 歲之間，研究結(jié)果不一定適用于青少年糖尿病患者。（5）納入研究中存在部分患者未完成隨訪，存在失訪偏倚。（6）因藥物特殊性，所納入研究未能做到雙盲，存在實施偏倚。（7）所納入的研究中部分患者為1 型糖尿病患者，因具體患者數(shù)未知，故不能進行亞組分析，尚需要大量研究來進一步證實兩種胰島素制劑在1 型和2 型糖尿病患者中的療效、安全性差異。（8）納入研究的年代較為久遠，缺乏時效性。但是，本研究仍可以提供一定的臨床用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。