序貫放化療與同步放化療對(duì)IIIA-N 2期非小細(xì)胞肺癌的療效比較△

梁亞海，劉美蓮，王永存，周金玲，李姝君，謝玉柳

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1腫瘤科，2手術(shù)室，廣東湛江524000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）是其主要類型。早期NSCLC患者多缺乏典型的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期階段，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此，放化療成為了中晚期肺癌的主要治療方案。與單純放化療相比，以放化療為主的綜合治療方案療效更好。目前，綜合治療方案主要包括序貫放化療方案和同步放化療方案。放化療可導(dǎo)致患者發(fā)生一定程度的不良反應(yīng)，因此，在評(píng)估療效的同時(shí)，還應(yīng)充分考慮不良反應(yīng)程度，以提高患者對(duì)治療的耐受性。本研究比較了序貫放化療與同步放化療方案對(duì)ⅢA-N2期NSCLC患者療效、不良反應(yīng)及生存情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年7月至2016年7月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的40例ⅢA-N2期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且TNM分期為ⅢA-N2期；②術(shù)前未接受輔助治療，接受了標(biāo)準(zhǔn)的根治性手術(shù)治療，且術(shù)后病理提示為ⅢA-N2期NSCLC；③年齡為18～60歲，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在放化療禁忌證；②對(duì)研究涉及的藥物過敏；③入組前1個(gè)月內(nèi)接受過放化療；④僅有不可測量的病灶，包括但不限于胸腔積液、腹腔積液、彌漫性肝損害、骨髓轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等；⑤合并精神類疾病、心理疾病，存在溝通障礙，無法正確表達(dá)自身感受；⑥無法配合隨訪；⑦合并無法控制的內(nèi)科疾病和（或）急性感染性疾??；⑧處于妊娠期、哺乳期等特殊生理時(shí)期。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將40例ⅢA-N2期NSCLC患者分為序貫組和同步組，每組20例。序貫組患者接受化療序貫縱隔淋巴結(jié)放療，同步組患者接受化療同步縱隔淋巴結(jié)放療。序貫組中，男11例，女9例；年齡41～60歲，平均（51.67±4.36）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌12例，腺癌5例，大細(xì)胞肺癌3例。同步組中，男12例，女8例；年齡42～60歲，平均（51.82±4.29）歲；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌13例，腺癌4例，大細(xì)胞肺癌3例。兩組患者的性別、年齡、病理類型等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者及家屬均對(duì)本研究知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

序貫組患者首先行化療，同時(shí)行胸部CT檢查。具體化療方法：于化療前1天晚上肌內(nèi)注射地塞米松5 mg，之后1～3天靜脈推注地塞米松10 mg，共4次?；煹?天，靜脈滴注多西他賽75 mg/m，1次/天，單次用藥。第1～3天，靜脈滴注順鉑25 mg/m。以21天為1個(gè)化療周期，持續(xù)化療4個(gè)周期?；熃Y(jié)束后2周序貫縱隔淋巴結(jié)放療。具體放療方法：避開脊髓，采用三維適形放療，靶區(qū)域?yàn)樵l(fā)病灶、同側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)域。劑量為46～56 Gy，每次1.8～2.0 Gy，5次/周，共治療4～5周。于放療的同時(shí)輸注等量的氯化鈉注射液，以完成盲法操作。同步組患者于化療的同時(shí)進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)放療，完成后2周行胸部CT檢查，同時(shí)輸注等量的氯化鈉注射液，以完成盲法操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3 ml，常規(guī)靜置后置入離心機(jī)，按3000 r/min的速度離心10 min后取上清液備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）]水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行。③依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肺炎和放射性食管炎。④以電話或來院復(fù)查直接回訪的方式，觀察并比較兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

同步組患者的總有效率為75%（15/20），高于序貫組患者的35%（7/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=6.465，

P

﹤0.05）。同步組患者的臨床療效優(yōu)于序貫組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

Z

=2.480，

P

﹤0.05）。（表 1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=3.801、4.116、7.585，

P

﹤0.01）。治療后，同步組患者的血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平均低于序貫組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，兩組患者均發(fā)生了不良反應(yīng)，包括3～4級(jí)骨髓抑制、3級(jí)消化道反應(yīng)、3級(jí)放射性肺炎、3級(jí)放射性食管炎。兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，無失訪及主動(dòng)放棄治療的病例。同步組患者的隨訪時(shí)間為4.80～43.10個(gè)月，序貫組患者的隨訪時(shí)間為7.00～41.54個(gè)月。同步組患者的 PFS、OS分別為（36.323±8.747）個(gè)月、（39.417±4.802）個(gè)月，分別長于序貫組患者的（24.156±9.891）個(gè)月、（31.788±6.996）個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=4.121、4.021，

P

﹤0.05）。

3 討論

行單純放療后，ⅢA-N2期NSCLC患者的5年生存率為5%～10%，中位生存期僅為9個(gè)月，患者死亡的主要誘因?yàn)樵l(fā)腫瘤的控制不良與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的發(fā)生。多西他賽聯(lián)合順鉑的化療方案是ⅢA期NSCLC患者的常用治療方案，具有臨床療效確切、不良反應(yīng)較輕等優(yōu)勢。行單純化療或放療的ⅢA-N2期NSCLC患者的遠(yuǎn)期療效有待提高，而以放化療為主的綜合治療方案可有效提高對(duì)患者的治療效果，延長患者的生存時(shí)間。

有研究發(fā)現(xiàn)，序貫放化療方案可提高對(duì)Ⅲ期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，但其治療周期較長，且療效仍難以令人滿意。近年來，同步放化療的方案被廣泛應(yīng)用于臨床，不但縮短了治療周期，還提高了對(duì)局部病灶的控制水平，且兼顧了對(duì)全身微小轉(zhuǎn)移灶的根除功效。與序貫放化療方案相比，同步放化療方案主要具有以下優(yōu)勢：①化療藥物的同步應(yīng)用提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，同步治療過程中，極大地預(yù)防了此種敏感性的衰減，同時(shí)放療可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)于順鉑的吸收，同樣，避免了順鉑吸收后的衰減，二者的協(xié)同作用有效提升了治療效果；②化療可輔助殺滅放療難以發(fā)揮功效的微小、隱匿性轉(zhuǎn)移病灶，降低遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生率；③有利于拮抗腫瘤細(xì)胞的克?。虎芸s短整體治療周期，減緩病情進(jìn)展。因此，同步放化療能夠增強(qiáng)放化療效果，發(fā)揮協(xié)同作用，縮短治療周期，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。雖然同步放化療具有上述優(yōu)勢，但由于放療與化療均會(huì)引起一定的不良反應(yīng)，加之疾病本身的消耗，使患者難以耐受。同步放化療時(shí)，患者耐受度進(jìn)一步降低，從而易使患者難以完成同步放化療的治療周期。因此，本研究進(jìn)一步明確了序貫與同步放化療對(duì)ⅢA-N2期NSCLC患者的療效與可行性。

本研究發(fā)現(xiàn)，同步組患者的臨床療效優(yōu)于序貫組患者（

P

﹤0.05），提示同步放化療能夠提高對(duì)ⅢA-N2期NSCLC患者的臨床療效。臨床上，血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平是常用的血清腫瘤標(biāo)志物，可為NSCLC的臨床診斷、病情分期、治療效果與預(yù)后評(píng)估提供重要參考。本研究通過比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平可見，行同步放化療患者的血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平均低于行序貫放化療的患者，說明同步放化療對(duì)NSCLC患者的療效更為突出，且可為預(yù)防復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后奠定更好的治療基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示同步放化療不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，不會(huì)出現(xiàn)患者因不良反應(yīng)而中斷放化療的情況。本研究亦發(fā)現(xiàn)，同步組患者的PFS、OS均長于序貫組患者，提示同步放化療能夠延長ⅢA-N2期NSCLC患者的PFS和OS。

綜上所述，與序貫放化療相比，同步放化療能夠提高ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有臨床應(yīng)用的可行性。