甲狀腺癌侵犯喉返神經(jīng)處理方法的研究進(jìn)展△

朱勒德斯·哈汗，劉文勝

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院頭頸外科，北京100021

喉返神經(jīng)（recurrent laryngeal nerve，RLN）因與甲狀腺組織密切毗鄰，是甲狀腺癌被膜外侵犯最易累及的組織之一。RLN功能的完整性影響聲帶的正?；顒?dòng)，從而影響發(fā)聲、吞咽、呼吸等功能。腫瘤的完整切除與受侵RLN功能的保留一直存在爭議。因此受侵RLN的處理需要多方面因素的綜合考量，是甲狀腺癌治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)。術(shù)前臨床信息、聲帶及嗓音功能、患者意愿、對(duì)術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的結(jié)果和不同程度受侵神經(jīng)的判斷均是優(yōu)化處理受侵RLN時(shí)需要納入的評(píng)估因素。本文對(duì)甲狀腺癌侵犯RLN處理方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺癌侵犯RLN

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢。雖然甲狀腺癌中90%以上為分化型甲狀腺癌，預(yù)后較好，但甲狀腺癌局部侵犯并不少見。分化型甲狀腺癌中，13%的患者會(huì)出現(xiàn)局部侵犯。其中RLN作為僅次于帶狀肌的最易受侵的結(jié)構(gòu)，侵犯率可達(dá)33%～61%。顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)RLN由大量神經(jīng)周圍結(jié)締組織（78%～82%）和少量（18%～22%）神經(jīng)纖維組成。有研究者將腫瘤侵犯神經(jīng)定義為腫瘤細(xì)胞貼近神經(jīng)并包繞至少33%的神經(jīng)周徑或穿透神經(jīng)外膜侵入神經(jīng)組織中。根據(jù)腫瘤侵犯RLN的程度可將其分為3類：①腫瘤貼近RLN，侵犯神經(jīng)周圍結(jié)締組織，未侵及神經(jīng)外膜；②腫瘤侵犯神經(jīng)外膜；③腫瘤突破神經(jīng)外膜，侵犯延伸至神經(jīng)束膜和神經(jīng)內(nèi)膜。RLN可因腫瘤侵犯程度的不同呈現(xiàn)出不同的神經(jīng)功能狀態(tài)，這為判斷RLN是否受侵犯增加了難度，卻也為受侵神經(jīng)功能的保留提供了可能。

2 甲狀腺癌侵犯RLN的評(píng)估

2.1 術(shù)前評(píng)估

術(shù)前評(píng)估甲狀腺癌侵犯RLN的風(fēng)險(xiǎn)可為術(shù)中受侵神經(jīng)的處理提供良好的指導(dǎo)，并對(duì)可能出現(xiàn)的術(shù)后聲音嘶啞作出預(yù)判，以提前告知患者。但目前對(duì)于RLN受侵的術(shù)前評(píng)估，并無完善的評(píng)估手段。

聲音嘶啞、聲帶麻痹（vocal cord paralysis，VCP）是RLN受侵的主要癥狀和體征。VCP會(huì)產(chǎn)生聲音嘶啞、音色音質(zhì)變化等嗓音癥狀，然而嗓音癥狀與客觀聲帶功能之間存在差異。約50%以上的VCP沒有嗓音癥狀，亦有研究證實(shí)僅33%伴有VCP的甲狀腺癌患者出現(xiàn)嗓音癥狀。因此僅靠嗓音癥狀預(yù)測神經(jīng)受侵與否并不可靠，術(shù)前喉鏡檢查十分必要?！都谞钕侔┰\療規(guī)范（2018年版）》指出，所有甲狀腺癌患者術(shù)前均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行聲帶活動(dòng)功能的評(píng)估。目前評(píng)估聲帶功能最常用的檢查方法為間接喉鏡和纖維喉鏡，近年來有研究證明利用經(jīng)皮喉部超聲亦可以觀察聲帶活動(dòng)，評(píng)估聲帶功能，兼具操作簡易和患者耐受度高的優(yōu)點(diǎn)。但此檢查的準(zhǔn)確性受多方面因素的影響，患者甲狀軟骨結(jié)構(gòu)的差異及甲狀軟骨鈣化均會(huì)影響對(duì)聲帶功能的判斷，僅可作為喉鏡檢查的備選和補(bǔ)充手段。甲狀腺癌患者術(shù)前出現(xiàn)VCP高度提示RLN受侵，有研究證明VCP預(yù)測RLN受侵的靈敏度為76%，特異度為100%。VCP尚需排除喉外腫瘤及占位性病變、醫(yī)源性損傷、特發(fā)性病因以及其他病因。

由于沒有顯示RLN的影像學(xué)檢查手段，因此對(duì)其受侵的術(shù)前評(píng)估手段較少。沒有VCP并不能說明無RLN侵犯，Kamani等研究發(fā)現(xiàn)，45%的RLN受侵患者術(shù)前聲帶功能良好。研究證實(shí)老年、腫瘤體積較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及侵襲性的組織學(xué)類型增加了甲狀腺癌局部侵襲的風(fēng)險(xiǎn)。侵襲性的組織學(xué)類型包括局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)的分化型甲狀腺癌、髓樣癌及所有的未分化癌。RLN可以被毗鄰的甲狀腺腫瘤組織直接侵犯，也可被轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)侵犯。因此在處理具有以下因素的患者時(shí)需考慮存在RLN受侵的可能性：腫瘤體積較大、侵襲性的組織學(xué)類型、腫瘤位于甲狀腺背側(cè)并突破甲狀腺被膜、中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大而多等。影像學(xué)檢查可以提供重要的相關(guān)信息。超聲檢查不僅可以對(duì)腫瘤的良惡性進(jìn)行初步判斷，也能夠?qū)δ[瘤的大小、位置、局部侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估。增強(qiáng)CT能夠?qū)δ[瘤侵襲的范圍及腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系做出更準(zhǔn)確和清晰的定位，為術(shù)者制訂手術(shù)方案提供重要參考。MRI可通過顯示氣管食管溝脂肪組織少或消失來提示RLN受累，但受限于腫瘤的體積及神經(jīng)受侵的位置。影像學(xué)證據(jù)提示對(duì)于RLN有受侵風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺癌患者，術(shù)前結(jié)合聲帶功能檢查十分必要。

2.2 術(shù)中評(píng)估

即使術(shù)前評(píng)估能夠給術(shù)者提供RLN相關(guān)的侵犯信息，但除伴有VCP，其他信息均不能反映RLN的侵犯程度，需要與術(shù)中評(píng)估結(jié)合才能準(zhǔn)確了解受侵RLN的結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)。手術(shù)中直視下對(duì)腫瘤侵犯神經(jīng)的程度進(jìn)行評(píng)估，對(duì)手術(shù)方案的選擇非常重要。腫瘤壓迫、粘連、包裹和侵犯均應(yīng)采取不同的手術(shù)方式。并且RLN功能的存在與否也影響手術(shù)方式的選擇，其功能的存在與否是視覺所不能看到的，應(yīng)結(jié)合術(shù)前VCP和術(shù)中神經(jīng)功能監(jiān)測。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)（intraoperative neurophysiological monitoring，IONM）是通過應(yīng)用各種神經(jīng)電生理技術(shù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測手術(shù)中“危險(xiǎn)”神經(jīng)功能狀態(tài)來達(dá)到功能監(jiān)測的效果。

2.3 術(shù)前準(zhǔn)備

對(duì)于術(shù)前評(píng)估具有RLN受侵可能的患者，均需要與其討論RLN功能喪失、VCP、聲音嘶啞甚至氣管切開的風(fēng)險(xiǎn)，需要充分向患者解釋受侵神經(jīng)保留及切除的利弊。切除受侵RLN會(huì)導(dǎo)致聲音嘶啞、嗆咳甚至吞咽困難等多種癥狀，保留神經(jīng)則可能伴隨后續(xù)較為頻繁的隨訪以及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但保留RLN的患者術(shù)后也可能產(chǎn)生嗓音上的變化，且會(huì)對(duì)嗓音相關(guān)生活質(zhì)量造成影響。職業(yè)用聲者對(duì)語音功能的期待，可在一定程度上影響術(shù)者對(duì)受侵RLN的處理決策。術(shù)前應(yīng)盡可能明確疾病的預(yù)后，對(duì)患者的年齡、職業(yè)、對(duì)語音功能的期望值、手術(shù)策略的意愿進(jìn)行了解，為術(shù)中優(yōu)化處理神經(jīng)做出更合理且充分的準(zhǔn)備。

3 甲狀腺癌侵犯RLN的處理

3.1 腫瘤的切除與RLN的切除和保留

腫瘤的外科治療理念提倡完整、整塊切除腫瘤。隨著腫瘤治療技術(shù)及研究的不斷更新，在不影響手術(shù)效果的前提下盡可能保留器官功能已成為目前普遍提倡的治療理念。由于分化型甲狀腺癌進(jìn)展緩慢，自然病程長，預(yù)后好，因此，對(duì)其手術(shù)切除也相對(duì)保守，更加注重功能保全。

RLN受腫瘤壓迫或粘連時(shí)，剝離并保留神經(jīng)已成為共識(shí)，不影響治療效果。術(shù)前已出現(xiàn)VCP，術(shù)中RLN功能已喪失時(shí)，剝離并保留受侵神經(jīng)對(duì)功能恢復(fù)已無意義，因此手術(shù)切除受侵神經(jīng)也無異議。但對(duì)于腫瘤侵犯神經(jīng)或已包裹神經(jīng)，術(shù)前聲帶功能正常的情況，如何處理RLN，目前仍存在爭議。

術(shù)前聲帶功能正常、腫瘤侵犯神經(jīng)周圍結(jié)締組織時(shí)，術(shù)者應(yīng)尋找可能的間隙完整剝離受侵神經(jīng)，清除腫瘤。術(shù)前聲帶功能正常、腫瘤侵及神經(jīng)外膜時(shí)，放大鏡下削除腫瘤組織至肉眼下腫瘤清除以保留神經(jīng)被證明是可行的。Kihara等、Lang等、Miyamaru等有關(guān)RLN受侵患者的研究均證實(shí)削除腫瘤組織保留神經(jīng)可在不影響手術(shù)效果的前提下保留優(yōu)于受侵RLN切除組患者的嗓音功能，提高患者的生活質(zhì)量。術(shù)前聲帶功能正常、腫瘤突破神經(jīng)外膜并侵犯神經(jīng)束膜和神經(jīng)內(nèi)膜時(shí)，實(shí)現(xiàn)削除腫瘤組織達(dá)到肉眼下清除較為困難。有學(xué)者認(rèn)為此時(shí)仍可以選擇保留神經(jīng)，盡可能地削除腫瘤組織，殘存少量腫瘤于神經(jīng)表面，術(shù)后輔助治療可達(dá)到殘余病灶的局部控制。大量的研究就削除這一概念進(jìn)行研究和驗(yàn)證，即在RLN上盡可能削除受侵腫瘤組織而保留神經(jīng)。Falk和McCaffrey對(duì)24例RLN受侵患者進(jìn)行長期的術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，削除腫瘤保留RLN對(duì)患者的預(yù)后無影響。Kim等研究納入74例RLN受侵患者，隨訪長達(dá)10年，發(fā)現(xiàn)是否切除神經(jīng)對(duì)患者預(yù)后無顯著影響。研究表明分化型甲狀腺癌預(yù)后良好且RLN功能非常重要，對(duì)患者術(shù)后的生存質(zhì)量具有重要影響，建議盡可能予以保留。但這一觀點(diǎn)仍存在爭議，甲狀腺癌局部侵犯是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)以及預(yù)后的重要因素。一項(xiàng)納入298例甲狀腺癌局部侵犯但不限于RLN患者的研究顯示，局部侵犯不僅會(huì)增加患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，也會(huì)顯著增加病死率。Shin等研究亦證實(shí)，甲狀腺癌局部侵犯患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)局部未侵犯患者的7倍。然而有學(xué)者提出影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及預(yù)后的并非受侵犯的RLN。Lee等一項(xiàng)關(guān)于甲狀腺癌局部僅侵犯RLN的研究證實(shí)，保留受侵神經(jīng)，術(shù)后對(duì)可能存在的殘存腫瘤進(jìn)行高劑量碘放射治療，不僅對(duì)患者預(yù)后無影響，亦不影響患者的無病生存率。

3.2 神經(jīng)修復(fù)

對(duì)于不能保留的RLN，切除之后修復(fù)的必要性及修復(fù)方法也存在爭議。既往認(rèn)為，RLN由外展和內(nèi)收的兩種神經(jīng)束組成，神經(jīng)的吻合修復(fù)不能恢復(fù)聲帶的正常運(yùn)動(dòng)，而發(fā)聲質(zhì)量可以通過對(duì)側(cè)聲帶的代償?shù)靡曰謴?fù)，因此認(rèn)為RLN的修復(fù)沒有意義。但越來越多的研究表明，盡管聲帶的正常生理運(yùn)動(dòng)無法恢復(fù)，但RLN修復(fù)可以保持聲帶的張力，對(duì)發(fā)聲質(zhì)量的改善非常重要。

RLN修復(fù)方法包括RLN端端吻合、轉(zhuǎn)移鄰近神經(jīng)吻合、橋接吻合等方式。端端吻合是最簡單易行的方法，并且不會(huì)犧牲其他神經(jīng)的功能。但以往的觀點(diǎn)認(rèn)為RLN直接端端吻合會(huì)因?yàn)樯窠?jīng)的錯(cuò)位生長，導(dǎo)致聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)，使聲帶固定甚至矛盾運(yùn)動(dòng)，發(fā)生喉痙攣危險(xiǎn)。但大量的研究表明，完全的錯(cuò)位生長只存在于理論中，正如沒有完全的對(duì)位生長一樣。RLN端端吻合盡管不能恢復(fù)聲帶運(yùn)動(dòng)，但可以有效恢復(fù)患者的發(fā)聲質(zhì)量，并不存在矛盾運(yùn)動(dòng)。很多學(xué)者采用鄰近神經(jīng)轉(zhuǎn)移與RLN遠(yuǎn)端吻合進(jìn)行修復(fù)，包括耳大神經(jīng)、膈神經(jīng)、頸袢等。因頸袢損傷后影響不大，且其具有直徑與RLN匹配、位置毗鄰等優(yōu)點(diǎn)，成為最常使用的RLN神經(jīng)修復(fù)術(shù)。有研究證明，96%的行單側(cè)頸袢-RLN吻合術(shù)的患者術(shù)后嗓音可恢復(fù)正?；蚪咏！５D(zhuǎn)移鄰近神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)會(huì)增加供體神經(jīng)的功能損失，應(yīng)結(jié)合患者自身情況適時(shí)選擇。游離神經(jīng)植入術(shù)為RLN遠(yuǎn)近殘端缺損較長、吻合張力過高時(shí)，兩斷端間移植一段異位神經(jīng)的神經(jīng)修復(fù)術(shù)。但此種神經(jīng)修復(fù)術(shù)再生神經(jīng)纖維需通過兩個(gè)神經(jīng)吻合口，因而到達(dá)喉內(nèi)肌的神經(jīng)纖維減少，影響手術(shù)效果。

RLN的缺損長度是影響上述修復(fù)方法選擇的因素之一，過度的張力會(huì)影響修復(fù)效果，一般建議無張力下完成修復(fù)。RLN缺損部位也會(huì)影響神經(jīng)的修復(fù)。RLN入喉處的缺損因不能明確神經(jīng)的遠(yuǎn)端，故無法進(jìn)行神經(jīng)吻合修復(fù)。因神經(jīng)植入術(shù)及神經(jīng)肌蒂植入術(shù)不影響原位神經(jīng)恢復(fù)喉功能的可能，有學(xué)者提出對(duì)此可應(yīng)用神經(jīng)植入或神經(jīng)肌蒂植入術(shù)。但由于植入的神經(jīng)或神經(jīng)肌蒂所形成的再生軸突在肌肉中行走距離有限，神經(jīng)再生困難，效果均不如頸袢-RLN吻合術(shù)，往往需要聯(lián)合其他術(shù)式如聲帶內(nèi)移手術(shù)等，以達(dá)到手術(shù)效果。

3.3 術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的意義

術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測主要有兩個(gè)目的：一個(gè)是幫助尋找、解剖、保護(hù)RLN，另一個(gè)是判斷神經(jīng)的功能。腫瘤外侵會(huì)影響RLN的解剖定位，借助IONM有利于解剖和保護(hù)RLN。一項(xiàng)研究表明，僅16%的RLN損傷能夠被視覺發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行處理。IONM不僅能夠快速區(qū)分神經(jīng)組織與非神經(jīng)組織，有利于進(jìn)行神經(jīng)解剖，也能夠提供術(shù)中可能發(fā)生的損傷及損傷部位等信息，并對(duì)術(shù)后神經(jīng)功能進(jìn)行預(yù)測。國際神經(jīng)監(jiān)測研究小組（International Neural Monitoring Study Group，INMSG）最新指南中建議，在解剖分離RLN的過程中監(jiān)測神經(jīng)信號(hào)，若神經(jīng)肌電信號(hào)振幅改變，突然出現(xiàn)不良肌電信號(hào)，則意味著即將發(fā)生神經(jīng)損傷相關(guān)事件，術(shù)者應(yīng)立即停止當(dāng)下操作。研究證實(shí)，術(shù)者在接下來的40～60 s內(nèi)停止操作后，70%～80%的不良肌電信號(hào)可以恢復(fù)。若神經(jīng)信號(hào)消失，提示較高的神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)。暫停操作后20 min內(nèi)信號(hào)未能恢復(fù)到最低限，提示VCP發(fā)生。對(duì)于受壓或腫瘤粘連的神經(jīng)，其在解剖過程中受到的刺激和損傷重于正常的神經(jīng)解剖，因此最終神經(jīng)結(jié)構(gòu)的完整性與功能是否完好無法劃等號(hào)，IONM可對(duì)神經(jīng)功能進(jìn)行監(jiān)測，減少損傷，確認(rèn)神經(jīng)功能的完好與否。腫瘤削除的目的也是保全神經(jīng)功能，IONM有利于控制削除程度和評(píng)估神經(jīng)功能。在患側(cè)神經(jīng)功能喪失的情況下，對(duì)側(cè)RLN功能的保護(hù)更為重要。雙側(cè)RLN麻痹存在窒息的風(fēng)險(xiǎn)，IONM可提高RLN的功能保留率，并確認(rèn)RLN的功能狀態(tài)，便于術(shù)中決定是否行氣管切開。

4 小結(jié)

RLN受侵的處理是甲狀腺癌治療中的一個(gè)重點(diǎn)問題，特別是分化型甲狀腺癌，既要強(qiáng)調(diào)腫瘤切除的徹底性，又要最大限度地保留RLN的功能。為了能夠建立更理想的受侵RLN處理方法，很多研究都進(jìn)行了相關(guān)探索。有研究甚至推出了基于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、年齡、腫瘤是否完全切除、腺外侵犯及腫瘤大?。╩etastasis，age，completeness of resection，invasion，size；MACIS）評(píng)分的術(shù)中管理新算法，在快速削除腫瘤的前提下保留神經(jīng)。然而沒有一種確切的“算法”可以獨(dú)立用于制訂受侵神經(jīng)處理的方法，均需通過術(shù)前、術(shù)中各類信息的全面評(píng)估、相互取舍，對(duì)受侵犯的RLN進(jìn)行細(xì)致的個(gè)性化處理，以期在不影響手術(shù)效果的前提下提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量，使更多的患者受益。