基于數(shù)據(jù)挖掘探討張滌教授治療小兒厭食癥的臨證經(jīng)驗(yàn)*

石之易 張 滌

小兒厭食癥是兒科臨床中的常見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)以兒童長(zhǎng)期不思進(jìn)食，厭惡攝食為主的病癥[1]，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、免疫力低下，嚴(yán)重可導(dǎo)致佝僂病，影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育及身心健康[2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確[3]，認(rèn)為與飲食不當(dāng)、微量元素缺乏、飲食習(xí)慣不規(guī)律、腸道菌群失調(diào)等有關(guān)[4]，治療尚不規(guī)范，臨床治療中癥狀改善不明顯，癥狀易趨反復(fù)[5]。中醫(yī)學(xué)以運(yùn)脾開(kāi)胃為基本治則，根據(jù)辨證輔以益氣、理氣、消食、燥濕、清熱等治法，臨床療效顯著[6]。

張滌教授系湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼專家，第十三屆全國(guó)人大代表[7]。張滌教授從事中醫(yī)兒科臨床工作20余年，精通中醫(yī)典籍，諳熟本草藥性，特別注重中醫(yī)辨證與辨病結(jié)合的診療特色，遣方用藥嚴(yán)謹(jǐn)，擅用古方化裁，治驗(yàn)甚眾，尤重兒童脾胃，擅長(zhǎng)治療小兒消化系統(tǒng)疾病，臨床治療小兒厭食癥頗有心得。本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件探索性挖掘張滌教授治療小兒厭食癥的方劑用藥規(guī)律并進(jìn)行系統(tǒng)分析。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源與篩選收集2019年8月—2020年8月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科專家張滌教授門(mén)診以厭食為主訴的病案為數(shù)據(jù)來(lái)源，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》進(jìn)行納入。

1.2 處方的錄入與核對(duì)將上述篩選后的醫(yī)案錄入“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件”，為數(shù)據(jù)分析構(gòu)建本底數(shù)據(jù)庫(kù)。錄入完成后，由雙人分別單獨(dú)對(duì)錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，避免錄入時(shí)出現(xiàn)紕漏，從而為數(shù)據(jù)挖掘所得核心組合、候選處方的可靠性提供保障。

1.3 處方藥名規(guī)范化處理對(duì)納入的處方按照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理，對(duì)于炮制手段不同或具有多種名稱的中藥進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一命名，如懷牛膝、川牛膝統(tǒng)一為牛膝；煅牡蠣、生牡蠣統(tǒng)一為牡蠣；明黨參、黨參統(tǒng)一為黨參等。

圖1 張滌教授治療小兒厭食癥用藥性味歸經(jīng)功效規(guī)律統(tǒng)計(jì)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.4.1 藥物的頻次及屬性統(tǒng)計(jì)分析將文獻(xiàn)中每首方劑中每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序，并將每味藥物按照《中華人民共和國(guó)藥典》(2015 年版)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)信息的統(tǒng)計(jì)歸類，并以柱狀圖或雷達(dá)圖進(jìn)行可視化展示。

1.4.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析對(duì)納入統(tǒng)計(jì)的方劑數(shù)據(jù)中涉及的藥物組合(包括藥對(duì)、三味藥物)累計(jì)出現(xiàn)的頻次進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的統(tǒng)計(jì)分析，此處將平臺(tái)的“支持度個(gè)數(shù)”參數(shù)設(shè)置為80%，“置信度”參數(shù)設(shè)置為0.5，點(diǎn)擊用藥模式、規(guī)則分析、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洳?dǎo)出Excel及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)潢P(guān)系圖。

1.4.3 基于聚類分析的方劑組方規(guī)律分析本研究利用k均值聚類算法(k-means clustering algorithm)及與回歸模型對(duì)所選取的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類，此處設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為6，按照聚類個(gè)數(shù)進(jìn)行核心類方組合提取，在此基礎(chǔ)上再運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法演化出新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析對(duì)張滌教授治療小兒厭食癥患兒的200首處方進(jìn)行分析。共涉及81味中藥，其中使用頻次最高的前5味藥物依次是甘草、茯苓、山楂、雞內(nèi)金、薏苡仁，使用頻次大于25次的藥物有20味。見(jiàn)表1。

表1 治療小兒厭食癥高頻藥物頻次分布(頻次>25次)

2.2 藥物性味歸經(jīng)功效統(tǒng)計(jì)分析81味中藥的屬性中，四氣歸屬性平的藥物占比最多，占39.2%；五味中味甘的藥物占比最多，占53.5%；歸經(jīng)多屬于脾、肺、胃，其占比分別為27.2%、20.2%、17.3%；功效多屬于補(bǔ)虛類、利水滲濕類，其占比分別為31%、22%。見(jiàn)圖1。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方規(guī)律按照“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為80%，“置信度”參數(shù)設(shè)置為0.5的參數(shù)設(shè)定，統(tǒng)計(jì)到聯(lián)系較為密切的藥物組合共87組。在藥對(duì)組合模式中按照藥物組合出現(xiàn)頻度由高到低排序，前5組分別是“甘草、茯苓”“雞內(nèi)金、山楂”“甘草、雞內(nèi)金、山楂”“甘草、雞內(nèi)金”“甘草、山楂”。見(jiàn)表2。核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖2。

表2 張滌教授治療小兒厭食癥處方的藥物組合分布情況(支持度 80)

圖2 張滌教授治療小兒厭食癥處方中核心藥物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

2.4 基于聚類分析的方劑組方規(guī)律分析k均值聚類算法(k-means clustering algorithm)是一種迭代求解的聚類分析算法，由于其算法簡(jiǎn)潔、效率快，使得其在聚類算法中得到廣泛應(yīng)用，其將數(shù)據(jù)分為K組，則隨機(jī)選取K個(gè)對(duì)象作為初始的聚類中心，之后計(jì)算每個(gè)對(duì)象與各個(gè)種子聚類中心之間的距離，把各個(gè)對(duì)象分配給距離它最近的聚類中心，從而選擇最優(yōu)的聚類方案[8]。利用此方案進(jìn)行聚類得到核心類方組合以甘草、茯苓、雞內(nèi)金、山楂、薏苡仁、白術(shù)為核心的組合的支持度最高,見(jiàn)表3。

表3 張滌教授治療小兒厭食癥核心藥物組合

3 討論

3.1 小兒厭食癥的病因病機(jī)分析《小兒藥證直訣》云:“脾胃不和，不能食乳”[9]；《雜病廣要》曰:“脾不和則食不化，胃不和則不思食，脾胃不和則不思且不化”[10]。故張滌教授認(rèn)為小兒厭食癥的病位主要在脾胃，脾胃不和，升降失職，則受納及運(yùn)化功能失常，不思飲食，臨床中結(jié)合湖南地域氣候多濕多熱的特點(diǎn)，認(rèn)為小兒脾胃虛損的同時(shí)，多夾濕夾熱，濕滯氣機(jī)，熱耗陰津，故臨證以脾失健運(yùn)、脾胃氣虛、脾胃濕熱及脾胃陰虛多見(jiàn)。張氏認(rèn)為當(dāng)代引起小兒厭食癥的主要原因?yàn)槲桂B(yǎng)不當(dāng)及病后失調(diào)。①喂養(yǎng)不當(dāng)。隨著生活水平的改善，家長(zhǎng)對(duì)孩子的溺愛(ài)及兒童飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致小兒飲食無(wú)度，食不定量，乳時(shí)不定，饑飽無(wú)度；過(guò)于強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)，主食以高滋補(bǔ)、高熱量食品為主；平素過(guò)食生冷、肥甘厚味之品；偏嗜零食等[11]；日久則致脾胃受損，脾胃運(yùn)化功能失常，即吳瑭所言[12]：“干生于濕，濕生于土虛，土虛生于飲食不節(jié)，飲食不節(jié)生于兒之母愛(ài)其子。唯恐其兒之饑渴也。蓋小兒臟腑薄弱，能化一合者，與一合有半即不能化，而脾氣郁矣”。②病后失調(diào)?！端貑?wèn)·咳論》云：“久咳不已，則上中下三焦俱滿，出納升降皆失其所和，故腹?jié)M不能食飲”[12]?！队子准伞芬嘣?“或因病有傷胃氣，久不思食”[13]。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，為“稚陰稚陽(yáng)”之體，御邪能力較弱，抗病能力不強(qiáng)，容易被外感、內(nèi)傷多種病因侵襲而致病，小兒病后失于及時(shí)治療，或經(jīng)誤治，損傷脾氣，或耗損胃陽(yáng)，影響脾胃運(yùn)化功能，發(fā)展為厭食。

3.2 治療小兒厭食用藥特點(diǎn)分析此次研究共統(tǒng)計(jì)張滌教授治療小兒厭食癥門(mén)診病歷處方200例，用藥共計(jì)81味，利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析顯示，使用頻次居前五位的藥物分別是：甘草、茯苓、山楂、雞內(nèi)金、薏苡仁。甘草性平、味甘，歸脾、胃、肺經(jīng)，有補(bǔ)益中焦、培土制水之功，茯苓性平、味甘淡，歸心、脾、肺、腎經(jīng)，有淡滲利水、健脾滲濕之用，兩者相合甘能補(bǔ)脾，淡能利水，共奏健脾利水化飲之功[14]，薏苡仁性涼、味甘淡，歸脾、胃、肺經(jīng)，與甘草、茯苓相配伍，既能利水滲濕，又能健脾補(bǔ)中，脾氣健而濕氣消，脾則能化；雞內(nèi)金性平、味甘，歸脾、胃、小腸經(jīng)，有健運(yùn)脾胃、消食化積之功，故廣泛用于小兒各種食積證，山楂性微溫、味酸甘，歸脾、胃、肝經(jīng)，《景岳全書(shū)》云：“既善消宿食痰飲，潤(rùn)腸胃，行結(jié)滯，又可健脾，最宜小兒”，兩者相須為用，蕩滌腸胃郁積，積滯下而胃氣降，胃則能納。五藥合用，共補(bǔ)脾胃，化積導(dǎo)滯，使祛邪而不傷正，補(bǔ)正而不留邪，寓補(bǔ)于散之中，則脾胃和，升降調(diào)而食欲復(fù)。中藥類別中占據(jù)前五類的藥物分別是：補(bǔ)虛類、利水滲濕類、消食類、解表類及收澀類，其中補(bǔ)虛類藥物占比31%；利水滲濕類藥物占比22%；消食類藥物占比18%；解表類藥物占比7.6%；收澀類藥物占比4.3%。由此可看出張滌教授在治療小兒厭食癥時(shí)，補(bǔ)虛類、利水滲濕類及消食類藥物使用占比最多，與高頻核心藥物使用頻次前五的藥物分布一致。其中補(bǔ)虛類藥物多為補(bǔ)氣藥，如：甘草、白術(shù)、黨參、山藥、黃芪，輔以解表類、收澀類藥物，體現(xiàn)了張氏在治療小兒厭食癥的過(guò)程中重視肺脾同治的思想?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中最早論述了“土生金”的五行相生理論，闡述肺脾氣血津液代謝的聯(lián)系[15]，脾主運(yùn)化傳輸，肺主治節(jié)，兩者協(xié)調(diào)配合，則氣血津液運(yùn)行正常，若脾失健運(yùn)，津液不化，聚濕生痰，上輸于肺則影響肺氣，故有“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”；同時(shí)，若脾虛生氣不足，土不生金，常導(dǎo)致肺氣虛，則衛(wèi)外不固，或肺病日久，耗氣過(guò)多，子病及母，亦可導(dǎo)致脾氣虧虛[16]，說(shuō)明肺脾兩臟在生理病理方面的相互影響。孫思邈在《備急千金要方·脾臟方脾勞第三》中有曰：“凡脾勞病者，補(bǔ)肺氣以益之，肺旺則感于脾”，認(rèn)為脾虛者，可以通過(guò)調(diào)補(bǔ)肺氣而達(dá)到健脾的效果，肺氣旺則脾氣健[17]。故張氏在臨床治療中，結(jié)合小兒“肺脾常不足”的生理特點(diǎn)，提倡肺脾同治，以達(dá)“培土生金”之意。高頻藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，平性藥物使用頻次較高，甘味藥物占比最多，主要?dú)w脾、肺、胃經(jīng)。甘味五行屬土而能入脾胃，藥物歸經(jīng)亦以脾、胃、肺為主，與小兒厭食癥的病位相符合。脾胃不和，中焦失運(yùn)，病理產(chǎn)物以痰濕為主，痰濕為陰邪，法當(dāng)以“溫藥和之”，但小兒“易虛易實(shí)，易寒易熱”的病理特點(diǎn)導(dǎo)致臨床診治中常出現(xiàn)虛實(shí)、寒溫夾雜及轉(zhuǎn)化的病理狀態(tài)，故張滌教授臨床用藥以平性為主，以求平調(diào)患兒陰陽(yáng)，隨證靈活加減用藥。

3.3 用藥配伍規(guī)律分析關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，常用藥對(duì)及藥物組合前5組分別是“甘草、茯苓”“雞內(nèi)金、山楂”“甘草、雞內(nèi)金、山楂”“甘草、雞內(nèi)金”“甘草、山楂”，主要為健脾利濕藥配伍消食化積藥，與高頻核心藥物使用頻次的藥物分布一致。其中甘草、茯苓、薏苡仁、白術(shù)為《太平惠民和劑局方》中參苓白術(shù)散的藥物組成，主治因脾虛不運(yùn)、濕濁內(nèi)阻所致的厭食，搭配雞內(nèi)金、山楂以消食化積，蕩滌腸腑，體現(xiàn)了張滌教授臨床治療小兒厭食癥立足于健脾開(kāi)胃的用藥配伍特點(diǎn)。采用k均值聚類算法得出的聚類方案中，將治療小兒厭食癥的處方用藥分為5類時(shí)，回歸模型提示，納入藥物分布于核心類方曲線周圍，說(shuō)明所得核心類方具有代表性。其中核心藥物組合“甘草、茯苓、雞內(nèi)金、山楂、薏苡仁、白術(shù)”“甘草、山楂、雞內(nèi)金、茯苓、麥芽、薏苡仁”“茯苓、甘草、白術(shù)、黨參、山藥、薏苡仁”，從藥物組成分析，可視為參苓白術(shù)散加減而成，參苓白術(shù)散是治療脾胃虛弱的經(jīng)典方劑，其功能主治為補(bǔ)中氣，滲濕濁，行氣滯，使脾氣健運(yùn)，濕邪得去，則諸癥可除，《丹溪心法》云:“氣順則一身之津液亦隨氣而順矣”，氣順則濕可消，脾健則無(wú)濕可聚[18]。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，參苓白術(shù)散具有增強(qiáng)腸胃蠕動(dòng)的功能，對(duì)胃黏膜屏障具有一定的保護(hù)作用，促使胃排空，調(diào)節(jié)腸道功能，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)充分消化吸收，進(jìn)而促使食欲恢復(fù)，提高免疫力[19]；核心組合“茯苓、薏苡仁、牡丹皮、甘草、茵陳、澤瀉”，藥物組成以清熱利濕為主，可視為茵陳五苓散加減而成，張滌教授臨證結(jié)合湖南省地域氣候特點(diǎn)，認(rèn)為小兒脾病多夾濕熱，用藥處方“因地制宜”，方中茵陳專理濕熱，茯苓、薏苡仁健脾滲濕，澤瀉專利小便，使脾濕得去，牡丹皮除煩熱，善行血滯而疏通氣機(jī)，使得脾濕得化，郁熱自解；核心組合“山藥、雞內(nèi)金、山楂、甘草、葛根、百合”，組方用藥以補(bǔ)益氣陰藥及消食化積藥為主。張滌教授臨證結(jié)合小兒“陽(yáng)常有余，陰常不足”的特點(diǎn)，認(rèn)為長(zhǎng)期厭食的患兒與脾陰不足亦密切相關(guān)，萬(wàn)密齋《養(yǎng)生四要》云：“受水谷之人而變化者，脾胃之陽(yáng)也；散水谷之氣以成營(yíng)衛(wèi)者，脾胃之陰也”。脾之陰陽(yáng)協(xié)調(diào)，中焦如漚，清升濁降，全身得以濡養(yǎng)，若脾陰不足，陰陽(yáng)失衡，中焦失運(yùn)，清氣不升，濁氣不降，則生瞋脹。實(shí)驗(yàn)研究亦表明，脾陰不足影響胃動(dòng)素的分泌、釋放，導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)[20]。故處方用藥配伍山藥、葛根、百合以養(yǎng)陰清熱。

4 總結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)張滌教授治療小兒厭食癥的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，得出張滌教授臨床治療小兒厭食癥主要立足于脾胃，兼顧肺氣，重視脾肺同治，彰顯“培土生金”之意；臨證結(jié)合小兒“臟腑嬌嫩，形氣未充”，不耐藥物偏性攻伐的生理特點(diǎn)，臨床用藥配伍以甘平補(bǔ)虛為主，寒溫并重，注重平調(diào)脾胃陰陽(yáng)，調(diào)和氣機(jī)，促進(jìn)脾升胃降之職恢復(fù)，“胃降則善納，脾升則善磨”；臨證加減用藥“因人”“因時(shí)”“因地”，不固守成方。

本研究使用“中醫(yī)傳承平臺(tái)計(jì)算軟件”通過(guò)現(xiàn)代信息技術(shù)對(duì)張滌教授治療小兒厭食癥高頻用藥進(jìn)行整理分析，初步得出張滌教授治療小兒厭食癥的常用藥對(duì)和核心組方。但本研究主要針對(duì)高頻次藥物進(jìn)行分析歸納，未計(jì)算處方權(quán)重及單味藥物加減的意義，具有一定的局限性。今后可以通過(guò)海量錄或從單味藥物入手進(jìn)行深層次分析歸納，進(jìn)一步探索張滌教授臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。