基于多維度指標(biāo)的妊娠期糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證

胡曉琪 翟巾幗 李靜 王文娟 安勝利 胡曉琳

南方醫(yī)科大學(xué)1護理學(xué)院，3公共衛(wèi)生學(xué)院，4基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（廣州510515）；2南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院（廣東深圳518101）

隨著我國孕婦人口學(xué)特征的改變及妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）診斷閾值的修訂［1］，GDM 發(fā)病率呈上升趨勢，我國為12.6%～20.9%［2］。DOHaD 理論［3］表示生命早期宮內(nèi)血糖環(huán)境對成年后健康與疾病有重要影響，例如肥胖、糖尿病等一系列風(fēng)險［4-5］；且在24 ～28 周進(jìn)行GDM 篩查前，孕婦就已經(jīng)出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，因此有必要進(jìn)行GDM 風(fēng)險預(yù)測。然而，目前模型中預(yù)測因子較難獲取，增加了孕婦檢查負(fù)擔(dān)，使得部分模型的臨床實用性不高。因此，本研究將基于多維度指標(biāo)構(gòu)建GDM 風(fēng)險預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)潛在且獲得性較高的指標(biāo)，為早期篩查GDM 提供評估工具。

1 資料與方法

1.1 病例來源通過便利抽樣方法，在南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院產(chǎn)科門診開展研究，在2019年8-11月納入建模組孕婦，2020年8月納入驗證組孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）妊娠6 ～41 周；（3）在妊娠24 ～28 周進(jìn)行了75 g 口服糖耐量試驗（OGTT）；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在妊娠前患有1 型或2 型糖尿??；（2）具有妊娠合并癥和并發(fā)癥：心臟病、流產(chǎn)、死胎等。剔除標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)檢資料完整性較差。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料自行編制問卷，內(nèi)容包括：（1）人口學(xué)特征：年齡、職業(yè)、文化程度、籍貫。（2）臨床特征：距離上一次妊娠時間、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)量、月經(jīng)周期、分娩巨大兒史、既往GDM 史、多囊卵巢綜合癥、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、孕次和產(chǎn)次。（3）生化指標(biāo)：孕早期的游離β?HCG 和妊娠相關(guān)血漿蛋白、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖和平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP），調(diào)查者從電子病歷系統(tǒng)中獲取。

1.2.2 GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照最新診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L 中任何一項血糖達(dá)到或高于其數(shù)值即可診斷為GDM。

1.3 調(diào)查方法調(diào)查者采用一致的指導(dǎo)語向孕婦介紹本研究的目的、意義和填寫注意事項，獲得知情同意之后發(fā)放問卷，并當(dāng)場回收和檢查問卷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件和Empower?Stats 3.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，經(jīng)正態(tài)性檢驗，偏態(tài)分布計量資料的描述采用M（P25，P75），計數(shù)資料采用例（%）。兩組計量資料的比較采用Mann?WhitneyU檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。將單因素分析P＜0.05 或具有臨床意義的的變量采用赤池信息原則的logistic 逐步回歸分析構(gòu)建模型并繪制列線圖，應(yīng)用曲線下面積（area under curve，AUC）、校準(zhǔn)圖和決策曲線分析（decision curve anal?ysis，DCA）評價模型。采用bootstrap 抽樣法（重采樣1 000 次）進(jìn)行模型的內(nèi)外部驗證。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GDM 孕婦與非GDM 孕婦人口學(xué)特征、臨床特征和生化指標(biāo)的比較在建模組中，有147 例GDM 孕婦（20.00%）；在驗證組中，有35 例GDM 孕婦（19.23%）。在建模組和驗證組中，GDM 孕婦的年齡、孕前BMI、既往有GDM、糖化血紅蛋白、空腹血糖均顯著高于非GDM 孕婦（P＜0.05），見表1。在籍貫、職業(yè)、文化程度、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)量、月經(jīng)周期、孕次、產(chǎn)次、分娩巨大兒史、多囊卵巢綜合癥、吸煙、飲酒、游離β?HCG 方面，GDM 孕婦與非GDM 孕婦差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 GDM 組與非GDM 組的人口學(xué)特征、臨床特征和生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of demographic characteristics，clinical feature and biochemical indicators between the GDM and the non?GDM M（P25，P75）

2.2 基于年齡、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 構(gòu)建模型將單因素分析中P＜0.05 或具有臨床意義的變量代入多因素回歸分析構(gòu)建模型，模型呈現(xiàn)了年齡、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 等4 個因素，見表2。

2.3 GDM 預(yù)測模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床可用性評價GDM 預(yù)測模型的AUC 為0.75（95%CI：0.71 ～0.80），說明構(gòu)建的模型具有較好的區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測GDM 發(fā)生概率與實際診斷為GDM 概率之間具有一致性，見圖1。DCA 顯示，閾概率0.05 ～0.75，模型表現(xiàn)為正的凈效益，見圖2。在圖中有兩條線，它們代表兩種極端情況，標(biāo)“無”的橫線表示所有人群診斷為陰性，且都沒有進(jìn)行干預(yù)，獲得的效益為0，標(biāo)“全部”的斜線表示所有人群診斷為GDM，均進(jìn)行干預(yù)所獲得的效益。紅色的線是采用GDM 預(yù)測模型將孕婦分為GDM 與非GDM 所獲得臨床效益。

表2 GDM 預(yù)測模型的多因素回歸分析Tab.2 Multivariate regression analysis of predictive model for GDM

圖1 GDM 觀察概率和預(yù)測概率的校準(zhǔn)圖Fig.1 Calibration plot of GDM observation probability and prediction probability

圖2 GDM 預(yù)測模型的決策曲線分析Fig.2 Decision curve analysis of predictive model for GDM

2.4 GDM 預(yù)測模型的驗證GDM 預(yù)測模型的內(nèi)外部驗證結(jié)果顯示模型在建模人群和外推過程中表現(xiàn)較好的預(yù)測效能，見表3。

2.5 GDM 預(yù)測模型的列線圖展示根據(jù)孕婦資料，在圖中的每個變量的橫軸上讀取孕婦在此變量的對應(yīng)點，每個變量對應(yīng)點垂直交于標(biāo)有“分?jǐn)?shù)”軸上的點的數(shù)值是此變量的分?jǐn)?shù)，每個變量分?jǐn)?shù)之和為總分。在“總分”軸上尋找總分的對應(yīng)點，垂直交于“GDM”軸上的點的數(shù)值為GDM 的預(yù)測概率。如1 例年齡為30 歲（34 分）、有既往GDM史（62 分）、MAP 為80 mmHg（26 分）和糖化血紅蛋白為5%（57 分）的孕婦，她的總分為179 分，GDM的預(yù)測概率為0.66，見圖3。

表3 GDM 預(yù)測模型的預(yù)測準(zhǔn)確性分析Tab.3 Analysis of prediction accuracy of prediction model for GDM

3 討論

圖3 GDM 預(yù)測模型的列線圖Fig.3 The nomogram of predictive model for GDM

3.1 GDM 的預(yù)測因子本研究從人口學(xué)特征、臨床特征和生化指標(biāo)3 個維度尋找GDM 的獨立危險因素，模型最終呈現(xiàn)了年齡、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 等4 個因素，它們可從電子病歷系統(tǒng)中獲取，充分利用了臨床資源，與部分探討較難獲得的生物標(biāo)志物與GDM 關(guān)系的研究相比［6］，本研究構(gòu)建的模型臨床實用性較高。本研究顯示既往GDM史是最強預(yù)測因子，在調(diào)整混雜因素后，既往有GDM 的孕婦患GDM 的風(fēng)險是正常孕婦的7.70 倍。陳夢凡等［7］研究顯示為7.30 倍，本研究與之結(jié)果相似。

年齡是一個常見的GDM 預(yù)測因子，有研究對12 個GDM 預(yù)測模型進(jìn)行多中心驗證［8］發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)模型納入了年齡。年齡影響GDM 的機制在于隨著年齡的增加，孕婦的生育能力和器官功能有所降低［9］，胰島素受體親和力和分泌能力下降，導(dǎo)致胰島素抵抗［10］，增加高血糖的風(fēng)險。

MAP 是指心臟每收縮和舒張一次動脈血壓平均值。MAP 可預(yù)測GDM 的發(fā)生主要有兩個原因，一方面，妊娠期高血壓與GDM 均屬于代謝綜合征［11］，胰島素抵抗是兩者共同的發(fā)病機制，且妊娠期高血壓與GDM 存在共同的危險因素［12］，MAP 是兩者的獨立危險因素，可作為預(yù)測GDM 的指標(biāo)。另一方面，子癇前期和GDM 均會發(fā)生系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙和血管損傷的病理生理改變，MAP 是子癇前期的篩查指標(biāo)，子癇前期是GDM 的獨立危險因素［13-14］，因此MAP 可預(yù)測GDM。孕前BMI 在本研究模型中不具有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究不相符［8］，可能的原因是本研究超重和肥胖的孕婦較少，且BMI 與MAP 存在相關(guān)和混雜作用，血壓較高者具有較高的體質(zhì)量指數(shù)。

HbA1c 可診斷GDM 的嚴(yán)重程度，反映孕婦2 ～3 個月內(nèi)的平均血糖水平，它的水平取決于血糖濃度、血糖與血紅蛋白接觸時間和紅細(xì)胞生存周期［15］。有研究［16］表明HbA1c 聯(lián)合其他因素對GDM 的發(fā)生具有預(yù)測價值，本研究與之結(jié)果相似。

3.2 GDM 預(yù)測模型的臨床應(yīng)用價值本研究進(jìn)行了傳統(tǒng)的模型評價，但是，AUC 和校準(zhǔn)圖均反映模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，不能反映模型對臨床實踐的改進(jìn)效果。因此，采用了DCA評價模型的臨床可用性，它不需要實際了解臨床干預(yù)支出和孕婦的主觀意向，就能夠綜合比較模型篩查后干預(yù)的臨床效益與全部患者進(jìn)行干預(yù)或不干預(yù)的臨床效益。

目前國內(nèi)外研究取得了一定進(jìn)展，但是部分研究缺乏外部驗證。研究者較為重視模型的構(gòu)建，而模型的驗證存在滯后現(xiàn)象［17］，導(dǎo)致較少模型應(yīng)用于臨床實踐。本研究進(jìn)行了模型的內(nèi)外部驗證，提示模型應(yīng)用在相同和不同人群中具有適用性。并采用了列線圖進(jìn)行模型可視化，為臨床醫(yī)護人員提供了GDM 篩查工具，能夠更好滿足孕產(chǎn)婦對醫(yī)療健康的服務(wù)需求［18-19］。

綜上所述，本研究構(gòu)建基于年齡、既往GDM史、MAP 和HbA1c 的GDM 風(fēng)險預(yù)測模型，具有較好的預(yù)測效能和臨床可用性。預(yù)測指標(biāo)來自調(diào)查問卷和常規(guī)產(chǎn)檢資料，充分利用了已有的臨床資源，減少孕婦的心理和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，促進(jìn)醫(yī)療資源的合理利用，使得模型具有實用、便利和無創(chuàng)的優(yōu)勢。本研究的局限性為外部驗證采用時間驗證的方法，如采用空間驗證進(jìn)行多中心的外部驗證，將更能評價模型的外推性。