治療前系統(tǒng)免疫-炎癥指數(shù)、纖維蛋白原對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

李 影，劉苗苗，何嚴(yán)璐琦，張洪珍*

(1.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院腫瘤五科，河北 石家莊 050051)

目前肺癌仍是世界上與癌癥相關(guān)的主要死因，嚴(yán)重影響人類健康。原發(fā)性肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占85%左右，備受世界關(guān)注，NSCLC中最主要的病理類型是腺癌和鱗癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年肺癌新發(fā)病約78.7萬(wàn)例，死于肺癌患者約63.1萬(wàn)例[1]。目前，肺癌治療的決策以及預(yù)后預(yù)測(cè)一般基于腫瘤分期，盡管放化療、靶向治療和免疫治療在臨床上的應(yīng)用在一定程度上提高了NSCLC的效果，但其預(yù)后仍不樂(lè)觀。因此，應(yīng)該在臨床應(yīng)用中加入更多有潛力和可推廣的生物標(biāo)志物，以提高NSCLC的預(yù)后預(yù)測(cè)。最近一些炎癥相關(guān)參考指標(biāo)大量涌現(xiàn)。如中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)與各種實(shí)體瘤(如肺癌[2]食管癌[3]肝癌[4]結(jié)直腸癌等[5])的生存有關(guān)。系統(tǒng)免疫-炎癥指數(shù)(system immune-inflammation index，SII)更是整合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的參數(shù)。據(jù)報(bào)道，SII與肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤預(yù)后均有關(guān)[6-8]。此外，在惡性腫瘤患者中，通常存在凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的改變，許多研究表明，最常見(jiàn)的凝血指標(biāo)如纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體與各種腫瘤(肺癌、膀胱癌、胃癌等)的發(fā)生發(fā)展甚至預(yù)后有關(guān)[9-11]。但是，有關(guān)SII與FIB對(duì)NSCLC預(yù)后價(jià)值的報(bào)道較少。本研究通過(guò)回顧性分析NSCLC患者的臨床資料，旨在評(píng)估患者治療前SII、FIB對(duì)NSCLC患者的臨床意義及預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月—2018年8月在河北省人民醫(yī)院就診的并通過(guò)病理確診的首發(fā)NSCLC患者84例的完整病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為肺腺癌、鱗癌；②未出現(xiàn)感染征象或者有感染性疾??；③有完整的病歷和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診后未接受過(guò)系統(tǒng)性全身抗癌治療；②急性炎性反應(yīng)或感染性疾病及相關(guān)并發(fā)癥；③其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)及自身免疫疾病史；④近半個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素治療。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2方法 主要化療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，化療周期為4～6個(gè)周期。放療總劑量為50～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。治療前3～7 d采集所有患者清晨空腹靜脈血檢測(cè)臨床指標(biāo)。應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)、生化及凝血功能。計(jì)算SII=外周血血小板計(jì)數(shù)(×109g/L)×外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109g/L)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109g/L)。KPS評(píng)分是Karnofsky(卡氏，KPS，百分法)功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，總分為100分，評(píng)分越高，身體狀況越好。體重減輕狀況是初診時(shí)臨床醫(yī)師通過(guò)詢問(wèn)患者及家屬近半年來(lái)的體重情況。

1.3隨訪 評(píng)估的主要研究終點(diǎn)為總生存期(overall survival，OS)，即從確診至死亡或末次隨訪時(shí)間。采用電話與門診相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，確診2年內(nèi)對(duì)患者每3個(gè)月隨訪1次，2年后每6個(gè)月隨訪1次。截止隨訪時(shí)間為2018年8月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以患者死亡為終點(diǎn)，利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定SII和FIB分組的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算累積生存率，預(yù)后危險(xiǎn)因素分析采用Cox多因素回歸分析。采用Spearman相關(guān)分析SII與FIB的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1截?cái)嘀档倪x取 通過(guò)受試者工作曲線計(jì)算約登指數(shù)，找出最大值為截?cái)嘀?圖1)，治療前SII的AUC為0.748，最佳截?cái)嘀禐?43.384，敏感度為57.1%，特異度為90.5%；治療前FIB的AUC為0.812，最佳截?cái)嘀禐?.070 g/L，敏感度為85.7%，特異度為64.3%。

圖1 以疾病死亡為終點(diǎn)，F(xiàn)IB、SII評(píng)估患者生存的ROC曲線

2.2治療前不同SII、FIB水平NSCLC患者臨床特征比較 SII>743.384組和SII≤743.384組NSCLC患者腫瘤分化程度較低、TNM分期晚、KPS評(píng)分低、體重減輕率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。FIB>3.070 g/L組和FIB≤3.070 g/L組NSCLC患者年齡、KPS評(píng)分、體重減輕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 不同SII水平NSCLC患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of NSCLC patients with different SII levels (例數(shù),%)

表2 不同F(xiàn)IB水平NSCLC患者臨床特征比較 Table 2 Comparison of clinical characteristics of NSCLC patients with different FIB levels (例數(shù),%)

2.3治療前不同SII、FIB水平NSCLC患者生存曲線比較 利用K-M生存曲線統(tǒng)計(jì)，84例患者總生存時(shí)間為3～49個(gè)月，中位生存時(shí)間為12個(gè)月。SII≤743.384組和SII>743.384組的中位生存時(shí)間分別為34個(gè)月和10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖2)。FIB≤3.070 g/L組未到中位生存期，F(xiàn)IB>3.070 g/L組的中位生存時(shí)間為14個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖3)。

圖2 以疾病死亡為終點(diǎn)，不同水平SII生存曲線比較

圖3 以疾病死亡為終點(diǎn)，不同水平FIB生存曲線比較

2.4聯(lián)合檢測(cè)治療前SII和FIB水平患者生存曲線比較 將84例患者分為3組，2個(gè)指標(biāo)均不高為1組28例，只升高1個(gè)指標(biāo)為2組3例，2個(gè)指標(biāo)均升高為3組23例。結(jié)果顯示：2個(gè)指標(biāo)均升高組的生存期短于1個(gè)指標(biāo)升高組和2個(gè)指標(biāo)均不高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖4)。

圖4 以疾病死亡為終點(diǎn)，SII和FIB聯(lián)合預(yù)測(cè)生存曲線比較

2.5NSCLC患者預(yù)后的Cox多因素回歸分析 以NSCLC生存狀態(tài)(存活=0；死亡=1)為因變量，分化程度(低分化=0；中高分化=1)、TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期=0；Ⅲ～Ⅳ期=1)、KPS評(píng)分(≥90分=0；<90分=1)、體重減輕(無(wú)=0；有=1)、SII(≤743.384=0；>743.384=1)、FIB(≤3.070 g/L=0；>3.070 g/L=1)為自變量，納入Cox多因素回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，體重減輕、治療前FIB是NSCLC預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 Cox多因素回歸分析Table 3 Cox multivariate regression analysis

2.6SII與FIB相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果提示，SII和FIB有微弱的正相關(guān)關(guān)系(rs=0.330，P=0.002)。

3 討 論

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深入，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。炎癥是腫瘤微環(huán)境重要組成部分，全身炎癥的血液學(xué)標(biāo)志物應(yīng)作為腫瘤反應(yīng)的預(yù)測(cè)和預(yù)后因素進(jìn)行研究。SII綜合了血小板、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的指標(biāo)，是一個(gè)更強(qiáng)的炎癥相關(guān)的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。而B(niǎo)erardi等[12]對(duì)311例接受一線化療或者靶向治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的SII進(jìn)行報(bào)道研究，通過(guò)設(shè)計(jì)2種不同的預(yù)后模型，顯示出高SII水平與患者的低生存率有關(guān)。本研究通過(guò)K-M生存分析，發(fā)現(xiàn)低水平SII的NSCLC患者中位生存時(shí)間較長(zhǎng)，不同SII水平患者腫瘤分化程度、TNM分期、KPS評(píng)分、體重減輕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但Cox多因素回歸分析結(jié)果提示，SII不是NSCLC預(yù)后的危險(xiǎn)因素，分析其可能是樣本量小、數(shù)據(jù)差異等多方面原因造成的。本研究結(jié)果顯示，SII的臨界值為743.384。其他研究中SII臨界值在250～1 000之間變化，每一種類型的腫瘤SII截?cái)嘀禌](méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，這可能影響了SII的臨床適用性。SII的差異也反映了其在不同類型癌癥中的作用。研究指出，SII的截?cái)嘀悼赡芘c腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[13]。目前，高SII導(dǎo)致腫瘤患者生存率降低的機(jī)制仍不可知。高SII可以認(rèn)為高中性粒細(xì)胞、高血小板和低淋巴細(xì)胞，其中，中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子(腫瘤抑制素、白細(xì)胞介素6、和腫瘤壞死因子等)，激活內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中性粒細(xì)胞能釋放活性氧及一氧化氮，抑制T細(xì)胞激活，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤的侵襲、增殖能力。同時(shí)，循環(huán)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在粒細(xì)胞中，尤其是存在于中性粒細(xì)胞中，因此，中性粒細(xì)胞能促進(jìn)血管生成[14]。血小板是促凝因子，可以同腫瘤細(xì)胞直接接觸，釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，影響腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲能力，血小板還通過(guò)調(diào)節(jié)免疫炎癥因子保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫破壞，同時(shí)與中性粒細(xì)胞循環(huán)增加，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移能力[15]。除此之外，血小板是循環(huán)中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的主要來(lái)源，以各種方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[16]。淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與預(yù)后良好相關(guān)，而腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與外周血循環(huán)中的淋巴細(xì)胞相關(guān)。一旦淋巴細(xì)胞減少，就會(huì)弱化免疫系統(tǒng)從而為癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了有利時(shí)機(jī)?？偠灾?，高SII可能與腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。結(jié)果顯示，治療前高SII水平患者較低SII水平患者中位生存期減少了24個(gè)月。SII可以反映機(jī)體炎癥與宿主免疫反應(yīng)的關(guān)系，有助于臨床治療的療效預(yù)測(cè)[17-18]。診斷時(shí)，高SII往往可以反映腫瘤患者的身體狀況，對(duì)于腫瘤治療方案的決策具有重要指導(dǎo)意義。因此，可以認(rèn)為，SII是NSCLC患者診斷治療及預(yù)后預(yù)測(cè)的有效指標(biāo)。同樣期待，未來(lái)在腫瘤治療方面，抗炎治療可以有助于改善患者生活質(zhì)量，降低病死率。

惡性腫瘤與凝血系統(tǒng)的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，據(jù)報(bào)道，凝血和纖溶系統(tǒng)激活常常與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲及預(yù)后不良有關(guān)[19]。FIB是一種由肝臟合成的，具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是血漿中含量最高的凝血因子。其相對(duì)分子質(zhì)量約為340 000。FIB水平與腫瘤患者預(yù)后之間的確切關(guān)系目前尚不清楚。FIB是一種多功能蛋白，可以通過(guò)各種細(xì)胞因子(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子等)促進(jìn)腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移[20]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB的臨界值為3.070 g/L，分成FIB>3.070 g/L組和FIB≤3.070 g/L組，F(xiàn)IB>3.070 g/L組總生存期明顯短于FIB≤3.070 g/L組(P<0.01)。Cox多因素分析結(jié)果表明，治療前FIB水平是NSCLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。腫瘤的轉(zhuǎn)移及侵襲是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)灶，在血流中遷移和循環(huán)，黏附在靶器官的血管上，侵入周圍組織，并在新的轉(zhuǎn)移部位建立血液供應(yīng)。凝結(jié)的血漿和血小板通過(guò)血栓形成穩(wěn)定在血液循環(huán)中的癌細(xì)胞，促進(jìn)這些細(xì)胞在靶器官血液循環(huán)系統(tǒng)中的黏附和擴(kuò)散[21]。FIB是血漿中重要的凝血因子和全身炎癥標(biāo)志物之一，通過(guò)多種可能的機(jī)制促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。FIB沉積在癌細(xì)胞周圍，形成支架，支持各種生長(zhǎng)因子(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成。此外，腫瘤細(xì)胞表面存在大量的FIB受體，F(xiàn)IB作為腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞的橋梁，幫助癌細(xì)胞栓在靶器官血管上黏附，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移[22]。另外，抗凝藥物具有抗腫瘤作用[23]。馬宇辰等[24]指出對(duì)于早期NSCLC手術(shù)患者術(shù)后適當(dāng)給予抗血小板及降低FIB藥物，有助于提高患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。本研究的結(jié)果也可以支持這一結(jié)論，或許抗FIB治療可以成為一種新的輔助抗腫瘤的方式。

眾所周知，炎癥反應(yīng)系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。本研究結(jié)果顯示，治療前FIB水平與SII具有微弱的正相關(guān)關(guān)系。Hong等[25]研究指出，F(xiàn)IB與系統(tǒng)炎癥參數(shù)如C反應(yīng)蛋白和改良的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分具有明顯正相關(guān)關(guān)系。而Wen等[19]也指出，血漿FIB是一種急性蛋白，在惡性腫瘤或全身炎癥時(shí)水平升高。聯(lián)合檢測(cè)治療前SII和FIB，兩者均升高的NSLCL患者預(yù)后更差。因此，或許可以通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)SII和FIB來(lái)提高預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。

總之，SII是一種炎癥指標(biāo)，F(xiàn)IB是一種凝血因子，均可以作為腫瘤病情評(píng)估、預(yù)后監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。同時(shí)，還可以對(duì)降低腫瘤患者的病死率及改善患者生存提供一定的臨床價(jià)值。本研究的不足：本研究是一項(xiàng)回顧性研究，在數(shù)據(jù)選擇和分析上容易產(chǎn)生偏差；本研究樣本量小，仍需要大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)證實(shí)研究結(jié)果。