中國先天性心臟病介入治療發(fā)展歷程

肖家旺，朱鮮陽

中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院先心病內(nèi)科， 沈陽 110016

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2012年數(shù)據(jù)，我國每年約12萬兒童出生時(shí)患有先天性心臟病(下文簡稱“先心病”)，發(fā)病率為0.6%～0.8%[1]，占所有先天性出生缺陷的28%，是最常見的先天性畸形，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。先心病的成功矯治是人類醫(yī)學(xué)發(fā)展史的里程碑事件。1966年，Rashkind和Miller通過球囊導(dǎo)管實(shí)施房間隔造口術(shù)標(biāo)志著經(jīng)導(dǎo)管介入技術(shù)治療先心病的開始[2]；1967年，Porstmann經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用泡沫塑料塞成功封堵動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)開啟了先心病封堵治療的先河[3]；20世紀(jì)90年代，Amplatzer研發(fā)的PDA、房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)和室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)封堵器陸續(xù)問世，使介入器材和技術(shù)日趨完善，將先心病介入治療引入了新紀(jì)元[4]。隨著國產(chǎn)封堵器面世并逐漸應(yīng)用于臨床，我國先心病介入治療發(fā)展迅速，并取得了一系列令世界矚目的成就。本文通過回顧歷史、展望未來，以期為進(jìn)一步推動我國先心病介入治療的發(fā)展提供思考和借鑒。

1 歷史沿革

1.1 起步階段

我國先心病介入治療最早可追溯至1981年上海兒童醫(yī)學(xué)中心周愛卿教授等的報(bào)道，其應(yīng)用球囊為1例8日齡完全性大動脈轉(zhuǎn)位患兒實(shí)施了房間隔造口術(shù)[5]。1986年，廣東省心血管病研究所開展了首例經(jīng)皮球囊肺動脈瓣成形術(shù)(percutaneous balloon pulmonary valve angioplasty，PBPV)治療肺動脈瓣狹窄[6]，此技術(shù)現(xiàn)已成為單純肺動脈瓣狹窄的首選治療方式。此后，經(jīng)皮球囊主動脈瓣成形術(shù)治療先天性主動脈瓣狹窄和經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)治療主動脈縮窄也相繼在臨床開展[7]。20世紀(jì)80年代后期，上海市兒童醫(yī)院錢晉卿教授開始應(yīng)用Porstmann法治療PDA，在對Porstmann法加以改進(jìn)后獲得成功[8]。20世紀(jì)90年代中期，Sideris(Sideris封堵器研發(fā)者)、Bensen(Cardio-SEAL封堵器研發(fā)者)教授來華傳授ASD封堵術(shù)后，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院戴汝平教授率先在國內(nèi)采用進(jìn)口Sideris封堵器、Cardioa-SEAL封堵器治療ASD、VSD, 但因并發(fā)癥較多而未得到推廣[9- 10]。1998年，戴汝平教授將Amplatzer鎳鈦記憶合金編織的封堵器引進(jìn)國內(nèi)并成功用于臨床，其操作安全簡便，療效滿意，極大提高了手術(shù)成功率，使得ASD、PDA的介入治療在國內(nèi)逐漸推廣。2001年，中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院朱鮮陽教授在國內(nèi)率先應(yīng)用Amplatzer肌部封堵器治療肌部VSD獲得成功[11]；2002年，Amplatzer膜部VSD非對稱性封堵器也進(jìn)入國內(nèi)，但因術(shù)后發(fā)生完全性房室傳導(dǎo)阻滯(complete atrioventricular block，CAVB)需植入永久起搏器或開胸手術(shù)而難以推廣應(yīng)用[12- 13]。2007年，一項(xiàng)歐洲多中心關(guān)于Amplatzer膜部VSD封堵器的臨床研究[14]顯示，術(shù)后CAVB的發(fā)生率為5%，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為0～22.2%，主要包括術(shù)后封堵器移位、栓塞、溶血、主動脈瓣或三尖瓣關(guān)閉不全、術(shù)后殘余分流等，故迄今為止美國食品藥品監(jiān)督管理局仍未批準(zhǔn)Amplatzer膜部VSD封堵器應(yīng)用于臨床，導(dǎo)致近年來國外相關(guān)研究處于停滯狀態(tài)。

1.2 自主研發(fā)階段

2001年12月，長海醫(yī)院秦永文教授研制了新型膜部VSD封堵器，為1例22歲女性患者植入10 mm對稱雙盤狀鎳鈦合金封堵器，成功治愈VSD，這款中國首次自主研發(fā)的封堵器極大降低了CAVB的發(fā)生率，于2003年成功上市[15]。為滿足先心病患者介入治療的具體需求，根據(jù)心血管不同畸形的解剖學(xué)特點(diǎn)，國內(nèi)學(xué)者經(jīng)過多年不懈努力，自行研制生產(chǎn)了各種類型ASD、PDA、VSD封堵器[16- 17]，結(jié)構(gòu)和性能明顯優(yōu)于國外同類產(chǎn)品，顯著提高了手術(shù)成功率，極大改善了患者預(yù)后。國產(chǎn)封堵器的多樣化，使得不同解剖特征的個(gè)體化選擇成為可能，國內(nèi)專家在操作方法上亦未完全沿襲國外，而是加以改革和創(chuàng)新。例如，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院張玉順教授提出經(jīng)胸超聲選擇ASD封堵器的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)已成為國內(nèi)常規(guī)操作[18]；漂浮和保留導(dǎo)絲方式優(yōu)化了VSD封堵術(shù)[19]。目前，國產(chǎn)封堵器已出口至歐洲、中東、拉美等許多國家，造福其他國家先心病患者，我國醫(yī)生也相繼走出國門，進(jìn)行先心病介入技術(shù)的國際交流與培訓(xùn)。

1.3 創(chuàng)新與挑戰(zhàn)

隨著病例增加及經(jīng)驗(yàn)積累，國內(nèi)專家操作技術(shù)亦日趨成熟，陸續(xù)對一些少見先心病介入治療展開挑戰(zhàn)。1997年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院嘗試應(yīng)用Cook彈簧圈進(jìn)行先天性冠狀動脈瘺介入封堵治療[20]。2002年，廣東省人民醫(yī)院率先報(bào)道應(yīng)用Amplatzer蘑菇傘成功為1例11個(gè)月的主-肺動脈間隔缺損嬰兒行介入治療[21]。2004年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院于波教授報(bào)道了國內(nèi)首例經(jīng)導(dǎo)管主動脈竇瘤破裂封堵術(shù)[22]。2005年，中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院朱鮮陽教授在國內(nèi)首次開展射頻打孔并球囊擴(kuò)張治療室間隔完整的肺動脈閉鎖，獲得成功[23]。長海醫(yī)院秦永文教授根據(jù)主動脈竇瘤的影像學(xué)特征，采用小腰大邊型或肌部VSD封堵器封堵，手術(shù)成功率在90%以上[24- 25]。在簡單先心病介入治療經(jīng)驗(yàn)的積累下，國內(nèi)學(xué)者開始嘗試復(fù)雜先心病內(nèi)外科鑲嵌治療，包括外科手術(shù)視野難以發(fā)現(xiàn)的主肺側(cè)支封堵術(shù)[26]和經(jīng)胸ASD、VSD、PDA矯治術(shù)后殘余分流的堵閉[27- 28]，并將VSD封堵技術(shù)應(yīng)用于高危急性心肌梗死后室間隔穿孔[29]，挽救瀕臨死亡的患者。先進(jìn)的介入技術(shù)和完美的封堵效果使得我國在先心病介入治療領(lǐng)域的病種和數(shù)量均達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。

2 我國先心病介入治療的普及與規(guī)范

2007年，時(shí)任中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會主任委員的胡大一教授與中國紅十字會發(fā)起“愛心工程”公益活動，開展基層醫(yī)療單位與專家共同協(xié)作的先心病普查和診治工作。2009年，在胡大一教授的倡導(dǎo)和主持下，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會先心病工作委員會成立，全面系統(tǒng)地規(guī)劃了我國先心病介入治療的組織范圍，開拓了先心病的亞專業(yè)領(lǐng)域。同年，國家衛(wèi)生健康委員會建立了心血管介入注冊登記制度，嚴(yán)格的準(zhǔn)入和培訓(xùn)為先心病介入治療的規(guī)范化發(fā)展提供了有力保證。

早在2004年，中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會即制訂和發(fā)表了《先天性心臟病經(jīng)導(dǎo)管介入治療指南》[30]，2011年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會先心病工作委員會組織專家起草了《常見先天性心臟病介入治療的中國專家共識》，進(jìn)一步明確了先心病介入治療規(guī)范，提高了介入治療的安全性[17，31- 33]。2015年中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會先心病專家委員會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組，發(fā)布了《兒童常見先天性心臟病介入治療專家共識》[34]。2017年，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會與中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會的結(jié)構(gòu)性心臟病學(xué)組共同發(fā)布了《中國動脈導(dǎo)管未閉介入治療指南2017》[35]，尤其是2021年發(fā)表的《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》[36]。先心病介入治療技術(shù)幾乎與國外同步，且國內(nèi)外指南對于先心病介入治療適應(yīng)證、操作技術(shù)、并發(fā)癥判斷與處理等方面的規(guī)范基本一致。而直至2021年，歐洲心臟病學(xué)會才首次提出經(jīng)導(dǎo)管VSD封堵術(shù)成為外科手術(shù)的一種替代方法[37]，表明我國在VSD介入治療領(lǐng)域理念明顯領(lǐng)先于國外。

2007年，國家衛(wèi)生健康委員會頒布實(shí)施了《心血管疾病介入診療技術(shù)管理規(guī)范》，并于2011年進(jìn)行修訂[38]；2008年認(rèn)證和公布了首批心血管介入診療培訓(xùn)基地, 全面加強(qiáng)心血管疾病介入診療技術(shù)管理，進(jìn)一步明確先心病介入治療規(guī)范，保證先心病介入治療質(zhì)量和醫(yī)療安全。適應(yīng)證選擇的標(biāo)準(zhǔn)化、操作技術(shù)的規(guī)范化，降低了并發(fā)癥發(fā)生率，提高了治療成功率，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了從外科治療、部分介入治療到普遍介入治療的成功突破。

2020年在第二十三屆全國介入心臟病學(xué)論壇上，蔣世良教授代表國家先心病介入專業(yè)質(zhì)控中心，發(fā)布了“2019年中國大陸先天性心臟病介入注冊數(shù)據(jù)”，2009至2019年，我國地方醫(yī)院先心病介入治療例數(shù)翻了一倍，達(dá)到34 758例(圖1)，加上軍隊(duì)醫(yī)院例數(shù)，估計(jì)總數(shù)已超5萬例；國內(nèi)現(xiàn)有400余家醫(yī)院、500多名醫(yī)生開展此項(xiàng)技術(shù)，總成功率為98.4%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為0.12%，死亡率為0.01%；先心病介入治療覆蓋的病種中，ASD占比最高(41%)，其次為PDA(21%)、卵圓孔未閉(16%)和VSD(15%)。目前，近99%的PDA、70%～80%的ASD、70%以上的VSD患者均可經(jīng)介入治療達(dá)到治愈。

圖 1 2009—2019年中國地方醫(yī)院先心病介入治療例數(shù)

3 我國先心病介入治療的拓展與延伸

當(dāng)前常規(guī)先心病介入治療技術(shù)已趨向成熟，由簡單先心病封堵向更微創(chuàng)、更安全、更精準(zhǔn)、介入無植入等方向發(fā)展，并將介入手術(shù)治療窗口前移至胎兒期。針對傳統(tǒng)封堵器鎳離子釋放的問題，廣東省人民醫(yī)院張智偉教授牽頭研發(fā)了新型Cera陶瓷膜封堵器，在原鎳鈦合金封堵器設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上保持原封堵器設(shè)計(jì)外形，利用等離子技術(shù)，在鎳鈦合金表面均勻包裹一層氮化鈦薄膜，很大程度上提高了封堵器的耐腐蝕性以及生物組織、血液相容性[39]。目前，Cera封堵器已獲得包括歐盟、中國、印度、巴西、俄羅斯等地區(qū)和國家的認(rèn)可，被應(yīng)用于數(shù)千例先心病患者。此外，新型MemoCarna氧化膜單鉚ASD封堵器通過單鉚設(shè)計(jì)及氧化膜加工工藝的雙重優(yōu)化，有效減少了鎳離子析出，在一定程度上可減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，也為廣大術(shù)者提供了介入治療的新選擇。

自2013年起，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院潘湘斌教授先后開展了單純超聲引導(dǎo)下ASD、VSD、PDA、肺動脈瓣狹窄的介入治療，完全不使用射線及造影劑[40- 42]。2015年鄭宏教授率先采用3D打印技術(shù)，使PDA封堵器成功應(yīng)用于下腔型ASD封堵術(shù)，擴(kuò)寬了常規(guī)ASD介入的適應(yīng)證，使患者免于外科開胸手術(shù)，遠(yuǎn)期預(yù)后良好[43]。

我國自主研發(fā)的新一代Venus P-Valve肺動脈瓣膜，全球首例人體植入于2013年在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院完成，揭開了中國肺動脈瓣膜植入臨床試驗(yàn)的序幕，用于治療先心病外科術(shù)后肺動脈瓣中重度反流[44]。目前，國內(nèi)臨床試驗(yàn)已在6家醫(yī)院完成，正在等待國家藥品監(jiān)督管理局上市前審批。2016年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會結(jié)構(gòu)性心臟病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會結(jié)構(gòu)性心臟病專業(yè)委員會聯(lián)合發(fā)布《經(jīng)皮肺動脈瓣置入術(shù)中國專家建議》[45]。

當(dāng)前最熱門的生物可降解封堵器研發(fā)方面，我國已在ASD、VSD、PDA領(lǐng)域取得一定成績。張智偉教授團(tuán)隊(duì)主持研制的全球首款完全可降解房間隔封堵系統(tǒng)已完成國內(nèi)臨床試驗(yàn)入組和1年隨訪[46]。潘湘斌教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)首款完全生物可降解VSD封堵器，于2018年完成首例人體植入，并開展了臨床試驗(yàn)。2019年張玉順教授團(tuán)隊(duì)等完成了國際首例Pansy?系列完全可降解卵圓孔未閉封堵器人體臨床試驗(yàn)階段的植入，患者正在接受隨訪中。生物完全可降解封堵器的成功研發(fā)，使我國先心病介入治療發(fā)生了質(zhì)的飛躍。

2016年，我國首例胎兒心臟介入治療由張智偉教授團(tuán)隊(duì)與奧地利林茨兒童醫(yī)院Tulzer教授團(tuán)隊(duì)合作完成，為1例室間隔完整的肺動脈瓣閉鎖胎兒實(shí)施PBPV，邁出了國內(nèi)胎兒宮內(nèi)介入治療探索第一步。次年，該團(tuán)隊(duì)又成功為1 例危重癥肺動脈瓣狹窄胎兒實(shí)施宮內(nèi)介入治療[47]。2018年青島市婦女兒童醫(yī)院單中心團(tuán)隊(duì)獨(dú)立為1例26孕周室間隔完整的肺動脈閉鎖伴右心發(fā)育不良胎兒實(shí)施宮內(nèi)介入治療，實(shí)現(xiàn)了國內(nèi)胎兒宮內(nèi)介入治療最小孕周突破，技術(shù)接近國際水平[48]。同年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院孫錕教授團(tuán)隊(duì)完成了亞洲首例胎兒先天性重度主動脈瓣狹窄經(jīng)皮球囊主動脈瓣成形術(shù)。至此，胎兒先心病介入手術(shù)取得突破性進(jìn)展，技術(shù)已覆蓋國際胎兒介入治療的主要疾病。

此外，先心病介入技術(shù)的不斷成熟，亦促使心臟外科手術(shù)向更加微創(chuàng)發(fā)展，甚至提出了針孔式進(jìn)胸路徑，在胸腔鏡輔助下完成先心病手術(shù)[49]。融合傳統(tǒng)外科手術(shù)和心導(dǎo)管介入治療技術(shù)特點(diǎn)的食管超聲引導(dǎo)下經(jīng)胸微創(chuàng)封堵VSD技術(shù)，既避免了體外循環(huán)手術(shù)創(chuàng)傷和潛在并發(fā)癥，又避免了放射線輻射以及患兒年齡和體質(zhì)量的限制。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)已有2萬余例VSD患者接受了該手術(shù)并得以治愈，為該技術(shù)迅速推廣應(yīng)用積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。

4 小結(jié)與展望

歷經(jīng)幾十年櫛風(fēng)沐雨，我國先心病介入治療實(shí)現(xiàn)了從零起步，逐漸發(fā)展、成熟，乃至創(chuàng)新的整體變革，取得了一系列顯著成就。當(dāng)然，在先心病診斷與治療達(dá)到國際領(lǐng)先水平的同時(shí)，我國目前仍缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫，無法準(zhǔn)確獲得中國先心病人群的發(fā)病率、診斷/治療、術(shù)后隨訪情況，這將嚴(yán)重影響我國先心病事業(yè)的發(fā)展。因此，未來應(yīng)建立我國注冊登記數(shù)據(jù)庫以及完整的長期隨訪制度，并將臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)總結(jié)，以保證先心病介入治療的長期安全性及可持續(xù)性發(fā)展，在此基礎(chǔ)上，我國先心病介入治療必將取得更大突破，更好地造福患者。

作者貢獻(xiàn)：肖家旺查閱文獻(xiàn)，撰寫初稿；朱鮮陽提出選題思路，修訂論文。

利益沖突：無