特發(fā)性Evans綜合征復(fù)發(fā)后確診為小B淋巴細(xì)胞淋巴瘤一例

劉琰婷，張 路，陳 苗，張 炎，魏 沖，潘伯駒，趙甲維

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1血液內(nèi)科 2病理科 3風(fēng)濕免疫科，北京 100730

患者女性，77歲，因“乏力、心悸伴皮膚黃染1月余”于2018年7月24日收住北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科。

2018年6月，患者出現(xiàn)無誘因的乏力、心悸、活動后氣短，伴皮膚、黏膜黃染及茶色尿，外院查血常規(guī)示白細(xì)胞(white blood cell，WBC)3.02×109/L，中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEUT)2.25×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB) 53 g/L，血小板(platelet，PLT)110×109/L，平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)111.8 fl，網(wǎng)織紅細(xì)胞(reticulocyte，Rtc)百分比為10%；總膽紅素(total bilirubin，TB)45.9 μmol/L，直接膽紅素(direct bilirubin，DB)17.0 μmol/L，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)418 U/L；補(bǔ)體C3 0.609 g/L，C4 0.099 g/L；免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM均正常。直接Coombs試驗(﹢)；抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA抗體、抗可提取性核抗原(antibody to extractable nuclear antigen，anti-ENA)抗體譜均(-)；外周血CD55、CD59抗原表達(dá)正常。骨髓涂片：增生明顯活躍，粒紅比值為1.10∶1，淋巴細(xì)胞比例不高；骨髓流式免疫分型未見異常表型細(xì)胞；骨髓活檢未提示惡性腫瘤證據(jù)。胸部CT顯示右側(cè)胸腔積液，予右側(cè)胸腔穿刺引流示漏出液，未見瘤細(xì)胞。外院考慮自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)，2018年6月26日起予每天一次甲強(qiáng)龍200 mg×3 d→80 mg×12 d→40 g×3 d→潑尼松100 mg×10 d，間斷輸血，HGB在50～70 g/L間波動。2018年7月18日患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，最高體溫38.7 ℃，胸部CT提示雙肺下葉滲出性改變，予阿莫西林鈉/舒巴坦(具體用法不詳)抗感染治療后體溫恢復(fù)正常，為進(jìn)一步診治收住北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科。

患者自發(fā)病以來，精神、睡眠、飲食可，體質(zhì)量無明顯變化。既往史：患高血壓40年，藥物控制可。個人史、月經(jīng)史、婚育史無特殊。家族史：姐姐患直腸癌。

入院查體：體溫36.5 ℃，心率102次/min，呼吸20次/min，血壓142/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；皮膚、鞏膜輕度黃染；淺表淋巴結(jié)未及腫大；心界向左下擴(kuò)大；雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。

患者老年女性，慢性病程。以乏力、心悸起病，外院檢查提示大細(xì)胞性貧血，存在紅細(xì)胞破壞增加和紅細(xì)胞代償增生的證據(jù)，如：血清TB升高且以間接膽紅素為主，LDH升高，外周血Rtc計數(shù)明顯升高，骨髓涂片粒紅比值降低，直接Coombs試驗(﹢)，溶血性貧血診斷明確?；颊呃夏臧l(fā)病，無遺傳因素，起病前無特殊藥物使用史，遇冷后無皮膚發(fā)紺、雷諾現(xiàn)象、網(wǎng)狀青斑，無寒戰(zhàn)、高熱、四肢腰背疼痛等急性發(fā)作表現(xiàn)，考慮溫抗體型自身免疫性溶血性貧血(warm autoimmune hemolytic anemia，wAIHA)可能性大。AIHA是因體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和/或補(bǔ)體吸附于紅細(xì)胞表面，通過抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞、壽命縮短的一種溶血性貧血，病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，常見的繼發(fā)性因素包括免疫系統(tǒng)疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、感染(如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、支原體肺炎)、血液系統(tǒng)腫瘤(如淋巴瘤)等[1]。該患者在外院已行免疫、腫瘤等相關(guān)繼發(fā)因素篩查，但不夠全面；入住我院血液內(nèi)科后完善溶血性貧血相關(guān)檢查，包括血涂片、游離HGB、Rous試驗等，明確是否為血管外溶血，并全面篩查腫瘤、免疫、感染等繼發(fā)因素。

入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.88×109/L，NEUT 2.54×109/L，淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LY)0.30×109/L，HGB 69 g/L，PLT 77×109/L，Rtc百分比6.25%；生化：TB 61.3 μmol/L,DB 20.7 μmol/L，LDH 594 U/L；血漿游離血紅蛋白正常；尿Rous試驗(-)；血涂片：可見大紅細(xì)胞。尿常規(guī)+尿沉渣(-)；便常規(guī)+大便潛血(-)×2次。骨髓涂片：增生明顯活躍，粒紅比值為1.15∶1，紅細(xì)胞中幼紅細(xì)胞比例增高，其余各階段比例及形態(tài)大致正常，可見大紅細(xì)胞；粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例及形態(tài)正常；全片共計巨核細(xì)胞26個，其中顆粒型巨核細(xì)胞24個，裸核型巨核細(xì)胞2個；血小板略少。行繼發(fā)因素排查：(1)腫瘤方面：血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見M蛋白；骨髓活檢及IgH /TCR基因重排仍無腫瘤證據(jù)；骨髓流式免疫分型未見明顯異常表型細(xì)胞；正電子發(fā)射斷層顯像/計算機(jī)體層成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)示右側(cè)鼻咽后壁代謝增高，但活檢病理顯示慢性炎癥。(2)免疫方面：ANA、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、anti-ENA抗體譜、抗磷脂抗體譜、狼瘡抗凝物(-)。(3)感染方面：乙型肝炎病毒表面抗體(﹢)，乙型肝炎病毒表面抗原、E抗原、E抗體及核心抗體(-)；單純皰疹病毒抗體、細(xì)小病毒B19 IgM抗體(-)，巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA(-)。

輔助檢查提示患者貧血和血小板減少，紅細(xì)胞破壞增加及紅細(xì)胞代償增生的證據(jù)充分且骨髓中巨核系細(xì)胞成熟障礙，無血管內(nèi)溶血證據(jù)，Coombs試驗多次陽性，詳細(xì)排查繼發(fā)因素未發(fā)現(xiàn)腫瘤、免疫、感染性疾病證據(jù)，診斷為特發(fā)性AIHA及免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)，符合Evans綜合征。治療方面，因患者高齡、一般情況弱，糖皮質(zhì)激素療效不佳且用藥后易出現(xiàn)肺部感染，不宜繼續(xù)使用，利妥昔單克隆抗體為較合適的二線治療藥物[2]，但起效較慢。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，可誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡并通過下調(diào)NF-κB途徑傳導(dǎo)炎癥信號、干擾抗原加工和呈遞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[3]，在難治性AIHA/ITP中已顯示出一定療效[4]，且可快速起效。因此，本中心率先嘗試將清除B淋巴細(xì)胞的利妥昔單克隆抗體與清除漿細(xì)胞的硼替佐米聯(lián)用，預(yù)期可快速清除自身抗體，減少紅細(xì)胞破壞，短時間內(nèi)提升HGB數(shù)量[5]。

自2018年7月31日起予利妥昔單克隆抗體+硼替佐米聯(lián)合治療，具體用法：利妥昔單克隆抗體第1天給藥600 mg；硼替佐米分別予第1、8、15、22天給藥2 mg，并快速減停糖皮質(zhì)激素。治療約1周后，患者HGB、PLT逐漸上升，膽紅素、LDH逐漸降至正常，乏力、心悸、氣短等癥狀較之前明顯改善。2018年8月21日復(fù)查：HGB 93 g/L，PLT 235×109/L。利妥昔單克隆抗體+硼替佐米治療3個月后，患者HGB恢復(fù)正常。之后每月規(guī)律復(fù)查血常規(guī)、Rtc百分比及肝腎功能，HGB和PLT始終正常，至2019年8月，未見疾病復(fù)發(fā)跡象。

2019年9月，患者“上呼吸道感染”后再次出現(xiàn)貧血，皮膚、鞏膜輕度黃染。外院查血常規(guī)：WBC 2.86×109/L，NEUT 1.59×109/L，LY 0.71×109/L，HGB 69 g/L，PLT 79×109/L，MCV 97.1 fl，Rtc百分比4.78%；TB 28.3 μmol/L，DB 6.1 μmol/L。需輸血治療，但因“配血困難”，患者于2019年10月23日轉(zhuǎn)診我院血液內(nèi)科。入院后完善檢查，血涂片未見明顯異常；血、尿免疫固定電泳(-)，ANA、anti-ENA抗體譜、抗磷脂抗體譜(-)，巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA(-)?？紤]疾病復(fù)發(fā)，再次予利妥昔單克隆抗體+硼替佐米聯(lián)合治療，效果不佳，患者對輸血產(chǎn)生依賴。復(fù)查骨髓涂片：增生可，粒紅比值為1.83∶1，晚幼紅細(xì)胞比例增高，可見花瓣紅核畸形；粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞比例及形態(tài)正常；全片未見巨核細(xì)胞，PLT減少。骨髓活檢示紅細(xì)胞比例升高，粒細(xì)胞比例下降；存在巨核細(xì)胞；可見較多成片分布的小B淋巴細(xì)胞，考慮為小B細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia，SLL/CLL)。免疫組化(部分結(jié)果見圖1)：CD20(﹢)，CD5(+/-)，CD23(﹢)，CD68(散在﹢)，Ki- 67指數(shù)(40%)，MPO(少量﹢)，CD138(-)，CD146(-)，CD163(﹢)， CD3(﹢)，CD38(部分﹢)，CD61(巨核細(xì)胞﹢)，Bcl- 6(+/-)，Bcl- 2(﹢)， CyclinD1(-)，SOX11(-)。結(jié)合患者外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)不高，診斷為SLL?；颊咭蚝喜⒎尾扛腥疚催M(jìn)行化療，于2020年1月15日因呼吸衰竭死亡。

圖 1 骨髓活檢病理結(jié)果

患者病情穩(wěn)定1年余疾病復(fù)發(fā)，予積極治療后療效不佳，再次排查潛在繼發(fā)因素，確診為SLL。SLL與CLL具有相同的病理學(xué)和免疫學(xué)表型特征，本質(zhì)上為同一種疾病。AIHA/ITP與SLL/CLL的關(guān)系較為復(fù)雜，AIHA是CLL最常并發(fā)的自身免疫性疾病，而CLL是最易發(fā)生AIHA的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，也是繼發(fā)性AIHA的常見病因[1]。研究顯示，4%～10%的CLL患者可繼發(fā)AIHA，2%～5%的CLL患者可繼發(fā)ITP[6]，具體機(jī)制可能與正常B細(xì)胞或腫瘤B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、免疫耐受異常等有關(guān)[7]。AIHA/ITP可發(fā)生在SLL/CLL病程的任何階段，且在疾病進(jìn)展期更易出現(xiàn)。

Moreno等[8]納入960例CLL患者進(jìn)行隨訪研究，49例合并AIHA，20例合并ITP，1例合并Evans綜合征；其中3例(4%)在CLL確診前1年診斷出自身免疫性血細(xì)胞減少(autoimmune cytopenia，AIC)，19例(27%)在確診CLL時診斷出AIC，48例(69%)在CLL演變過程中發(fā)生AIC。Zent等[9]納入1750例CLL患者進(jìn)行研究，75例合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)，包括AIHA、ITP、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，其中54例(72%)在CLL確診后診斷出AID，14例(19%)在診斷CLL前一個月內(nèi)確診為AID，而7例(9%)至少在CLL確診前一個月診斷出AID(CLL和AID診斷之間的中位時間差為1.7年)。因此可見，SLL/CLL繼發(fā)AIHA/ITP，多數(shù)情況下二者可同時或間隔較短時間內(nèi)被發(fā)現(xiàn)或診斷。該患者首次被診斷為Evans綜合征時，對其病情進(jìn)行了詳細(xì)評估，未找到確診SLL的相關(guān)證據(jù)，歷經(jīng)1年余，疾病復(fù)發(fā)再次評估后確診為SLL，較為少見。淋巴瘤晚于Evans綜合征出現(xiàn)的情況需要重視，該病例的確診過程再次強(qiáng)調(diào)了尋找Evans綜合征繼發(fā)因素的重要性。

治療方面，對于特發(fā)性Evans綜合征，激素是一線治療方案，存在嚴(yán)重PLT減少時常以靜脈輸注免疫球蛋白作為補(bǔ)充治療；利妥昔單克隆抗體、脾切除是二線治療方案，硼替佐米及霉酚酸酯、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑在復(fù)發(fā)或難治性AIHA/ITP中也顯示出一定療效[4,10]。對于該患者，本中心率先嘗試聯(lián)合利妥昔單克隆抗體+硼替佐米治療，具有一定創(chuàng)新性。Chen等[5]的研究也提示此方案起效迅速且無明顯不良反應(yīng)，但該研究納入的樣本量較少，需更多臨床試驗去探索此方案治療AIHA/ITP的療效及安全性。對于繼發(fā)性Evans綜合征，重要的是控制基礎(chǔ)疾病，如非霍奇金淋巴瘤并發(fā)AIHA的治療取決于淋巴瘤的類型，患者對激素反應(yīng)較差時，需抗腫瘤治療才能達(dá)到較好的緩解[11]。對于CLL相關(guān)的AIHA/ITP，需考慮CLL的階段和進(jìn)展情況，如CLL有治療指征或針對AIHA/ITP的治療療效不佳，可給予抗腫瘤治療。

回顧該病例的診治過程，總結(jié)以下經(jīng)驗：對于復(fù)發(fā)或難治性AIHA/ITP患者，一定要再次審視其診斷，仔細(xì)篩查相關(guān)繼發(fā)因素，尤其是惰性淋巴增殖性疾病，易漏診，且可能在AIHA/ITP發(fā)病一段時間后才出現(xiàn)，可能需抗腫瘤治療才可改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn):劉琰婷負(fù)責(zé)收集資料，撰寫文章；張路負(fù)責(zé)審閱文章，提供經(jīng)費(fèi)、技術(shù)或材料支持；陳苗、張炎負(fù)責(zé)審閱文章；魏沖、潘伯駒負(fù)責(zé)審閱文章，提供材料支持；趙甲維負(fù)責(zé)收集資料，起草文章。

利益沖突：無