PET/CT用于腎細(xì)胞癌進(jìn)展

趙妍妍，劉 萌

(北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100034)

腎癌發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的4%～5%，且呈上升趨勢(shì)；其中腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma， RCC)約占90%[1]。腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma， ccRCC)是RCC的最主要病理類型，約占75%；腎乳頭狀細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma， pRCC)居第二位，約占15%[2]。PET/CT已廣泛用于臨床鑒別良惡性腫瘤、腫瘤分級(jí)分期、監(jiān)測(cè)療效及判斷預(yù)后等[3]。PET顯像有助于評(píng)估病灶的分子生物學(xué)特性，CT則能清晰顯示病灶及周圍結(jié)構(gòu)。本文對(duì)PET/CT在RCC中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET/CT應(yīng)用于RCC

18F-FDG是臨床中最常用的PET顯像劑。作為葡萄糖類似物，18F-FDG通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，因無法參與進(jìn)一步生化反應(yīng)而滯留在細(xì)胞中，顯像設(shè)備可顯示其在體內(nèi)或病灶中的分布情況。18F-FDG PET/CT最常用的半定量指標(biāo)是最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value， SUVmax)，其他包括代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume， MTV)和病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis， TLG)等。

1.1 診斷原發(fā)性RCC 部分RCC腫瘤細(xì)胞自身葡萄糖代謝程度較低，且18F-FDG經(jīng)腎臟代謝，在一定程度上影響了腎臟病變組織與正常組織的對(duì)比度，導(dǎo)致18F-FDG PET/CT對(duì)原發(fā)性RCC的診斷價(jià)值不高。18F-FDG PET/CT對(duì)低代謝、等密度病灶敏感度有限，必要時(shí)需通過增強(qiáng)CT明確病灶位置。WANG等[4]的薈萃分析顯示，18F-FDG PET/CT檢測(cè)和定性診斷原發(fā)腎臟病變的敏感度僅62%?，F(xiàn)有國(guó)際及國(guó)內(nèi)指南均不推薦采用18F-FDG PET/CT診斷原發(fā)性RCC[5]。另一方面，原發(fā)性RCC患者腎靜脈或下腔靜脈栓子發(fā)生率較高，易致靜脈血栓栓塞或形成瘤栓，SUVmax有助于鑒別良惡性栓子[6]，為選擇手術(shù)及術(shù)后管理方式提供依據(jù)。

1.2 RCC病理分級(jí) RCC病理分級(jí)(Fuhrman分級(jí))與預(yù)后密切相關(guān)。NODA等[7]觀察18F-FDG PET/CT顯像參數(shù)包括腫瘤標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value， SUV)、SUVmax與腫瘤肝臟標(biāo)準(zhǔn)攝取值比(tumour-to-liver standard uptake value ratio， TLR)等與Fuhrman分級(jí)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TLR是預(yù)測(cè)RCC病理分級(jí)(Fuhrman分級(jí))的有效指標(biāo)。

2012年國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)(International Society of Urological Pathology， ISUP)共識(shí)會(huì)議指出，相比Fuhrman分級(jí)，ISUP分級(jí)與預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)。2016年WHO將這一新的病理分級(jí)納入泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]，簡(jiǎn)稱WHO/ISUP分級(jí)。相關(guān)研究[9]證實(shí)，增強(qiáng)CT及MRI參數(shù)與WHO/ISUP分級(jí)存在相關(guān)性。本課題組最新研究[10]表明，根據(jù)18F-FDG PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)TLR升高(>1.63)和存在瘤栓可有效預(yù)測(cè)高WHO/ISUP分級(jí)ccRCC。

1.3 判斷RCC轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā) 原發(fā)性RCC最常見轉(zhuǎn)移部位包括肺(45%)、骨(30%)、局部淋巴結(jié)(22%)、肝臟(20%)、腎上腺(9%)及大腦(8%)[11]。18F-FDG PET/CT是判斷RCC轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的有效影像學(xué)方法之一，尤其適用于增強(qiáng)CT診斷不明確的病例。

ALONGI等[12]報(bào)道，18F-FDG PET/CT診斷復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性病變的敏感度和特異度分別為74%和80%。MA等[13]對(duì)1 168例RCC進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT診斷RCC的敏感度為86%，特異度為88%。ELAHMADAWY等[14]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT和增強(qiáng)CT診斷RCC局部復(fù)發(fā)的特異度分別為100%和98.6%，診斷全身遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為99.1%和93.96%；PET/CT診斷局部復(fù)發(fā)的敏感度為96%，略低于增強(qiáng)CT(100%)；PET/CT診斷淋巴及骨轉(zhuǎn)移的敏感度均達(dá)到100%，診斷肺轉(zhuǎn)移灶的敏感度僅為80.6%，低于增強(qiáng)CT(100%)。

1.4 預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)靶向及免疫治療 通過有效的無創(chuàng)影像學(xué)方法預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)RCC靶向治療可指導(dǎo)臨床選擇或調(diào)整藥物。RCC常用靶向藥物為酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors， TKIS)，通過靶向結(jié)合促血管生成受體以抑制腫瘤血管生成，但僅能輕微縮小病灶[15]，提示僅根據(jù)病灶大小變化評(píng)估療效并不完全準(zhǔn)確；可通過18F-FDG PET/CT顯像定性評(píng)價(jià)TKIS療效，或利用代謝參數(shù)SUVmax、TLG及MTV等定量評(píng)價(jià)TKIS療效[16]。

抗程序性死亡受體1(programmed death-1， PD-1)單克隆抗體(monoclonal antibody， mAb)及抗程序性死亡配體1(programmed death ligand-1， PD-L1)mAb是目前常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。相關(guān)指南[17]已將抗PD-1 mAb(Nivolumab)列為進(jìn)展期RCC的二線療法。TABEI等[18]觀察9例接受Nivolumab治療的轉(zhuǎn)移性RCC(metastatic RCC， mRCC)患者(共30個(gè)病灶)，分別于基線水平和治療1個(gè)月行18F-FDG PET/CT檢查、治療4個(gè)月時(shí)行CT檢查，回歸分析顯示僅治療1個(gè)月后SUVmax升高為預(yù)測(cè)RCC對(duì)Nivolumab治療反應(yīng)的獨(dú)立因素，提示18F-FDG PET/CT可通過測(cè)定病灶SUVmax變化而早期、有效評(píng)估免疫治療療效。

1.5 預(yù)后評(píng)估及定期隨訪 KASSEM等[19]對(duì)30例RCC根治術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示18F-FDG PET/CT和增強(qiáng)CT的診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為94.4%和61.1%，100%和91.7%及96.7%和73.3%。PANKOWSKA等[20]觀察進(jìn)展期RCC18F-FDG PET/CT 的SUVmax與其總生存期(overall survival， OS)的關(guān)系，多因素回歸分析顯示SUVmax是預(yù)測(cè)RCC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，SUVmax<7.0時(shí)平均OS為32個(gè)月；7.0≤SUVmax<12.0時(shí)平均OS為12.5個(gè)月；SUVmax≥12.0時(shí)平均OS為10個(gè)月?？傮w而言，18F-FDG高攝取提示病灶侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較輕度攝取者更差。

NAKAJIMA等[21]回顧性分析139例RCC患者，結(jié)果表明MTV、TLG是影響預(yù)后的重要因素。另有研究[16]報(bào)道，MTV、TLG是預(yù)測(cè)mRCC患者無進(jìn)展生存期和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，并可為臨床高危mRCC患者應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向治療提供額外的預(yù)后信息。

2 新型顯像劑用于RCC

目前針對(duì)腎臟惡性病變的新型顯像劑正在不斷研發(fā)中，如碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase Ⅸ， CAⅨ)及前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen， PSMA)等，見表1。

表1 診斷RCC的新型PET顯像劑中文名稱

2.1 CAⅨ CAⅨ是ccRCC細(xì)胞表面廣泛表達(dá)的糖蛋白，在正常腎組織、良性腫瘤和非ccRCC腎臟惡性腫瘤中不表達(dá)。靶向CAⅨ分子顯像有望用于特異性診斷RCC。

吉妥昔單抗(Girentuximab)是一種靶向結(jié)合CAIX的嵌合式單克隆抗體，可利用放射性核素(如89Zr、124I等)標(biāo)記進(jìn)行顯像。124I-cG250(124I標(biāo)記Girentuximab的PET顯像劑)可顯著提高診斷ccRCC的敏感度和特異度[27]；但其半衰期較長(zhǎng)(4.2天)，注射后需要較長(zhǎng)時(shí)間才能獲得較好的顯像結(jié)果。一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究[28]采用89Zr-DFO-girentuximab PET/CT、18F-FDG PET/CT和增強(qiáng)CT檢查診斷42例ccRCC伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，病灶檢出率分別為91%、84%和56%。

18F-VM4-037是應(yīng)用18F標(biāo)記靶向CAⅨ的小分子。18F半衰期適宜(6.02 h)，臨床應(yīng)用性更強(qiáng)。TURKBEY等[29]應(yīng)用18F-VM4-037對(duì)11例ccRCC患者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，相比原發(fā)病灶，顯像劑在CAⅨ高表達(dá)的轉(zhuǎn)移灶中濃聚程度更高；由于在正常腎實(shí)質(zhì)中亦有較高分布，18F-VM4-037更適用于評(píng)估其他部位ccRCC轉(zhuǎn)移灶。

2.2 PSMA PSMA是高表達(dá)于腫瘤新生血管上皮的跨膜蛋白，目前主要用于診斷前列腺癌，其對(duì)RCC同樣是一個(gè)具有潛在價(jià)值的分子靶點(diǎn)。以PSMA為靶向的顯像劑有18F-DCFPyl及68Ga-PSMA等。ROWE等[30]采用18F-DCFPyl PET/CT觀察5例轉(zhuǎn)移性ccRCC，PET/CT共顯示28個(gè)轉(zhuǎn)移灶，敏感度為94.7%，而增強(qiáng)CT及MRI僅顯示18個(gè)病灶，敏感度為78.9%。但YIN等[31]認(rèn)為非ccRCC病灶攝取18F-DCFPyl程度低且不一致，故18F-DCFPyl并不適用于該群體。

一項(xiàng)回顧性研究[32]觀察68Ga-PSMA PET/CT顯像用于原發(fā)性與可疑復(fù)發(fā)RCC患者臨床分期與再分期的價(jià)值，68Ga-PSMA PET/CT對(duì)原發(fā)性RCC檢出率為75%，且其中大多數(shù)為ccRCC，CT與PET/CT的結(jié)果一致性為37.5%；22例可疑復(fù)發(fā)RCC患者中，68Ga-PSMA PET/CT顯像改變了9例(40.9%)患者的治療方案，8例(36.4%)CT與68Ga-PSMA PET/CT結(jié)果一致。

3 小結(jié)及展望

18F-FDG PET/CT診斷原發(fā)RCC并不具有優(yōu)勢(shì)，其優(yōu)越性主要體現(xiàn)在診斷RCC復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、鑒別良惡性靜脈栓子、監(jiān)測(cè)靶向治療療效以及預(yù)后評(píng)估等方面。目前研發(fā)出的多種新型PET顯像劑，尤其是多模態(tài)顯像劑，可有效彌補(bǔ)18F-FDG的不足，有助于特異性診斷RCC。

未來PET/CT用于RCC研究可能體現(xiàn)在以下方面：①引進(jìn)人工智能技術(shù)(如深度學(xué)習(xí)等)，有效挖掘影像數(shù)據(jù)，建立新型影像組學(xué)分析方法，并通過推動(dòng)影像組學(xué)與其他組學(xué)(如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)等)交叉融合實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)影像學(xué)指導(dǎo)下的RCC患者個(gè)體化臨床處置；②開展高質(zhì)量、前瞻性臨床研究，促進(jìn)新型RCC顯像劑或影像組學(xué)分析新方法的臨床轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提升PET/CT對(duì)于RCC診療與預(yù)后管理的價(jià)值。