生物制劑治療中重度反常性痤瘡的臨床療效及安全性評價

林乃余，唐旭華，詹濟滂，楊 建，周子瑋，韓建德

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，廣東廣州 510080）

反常性痤瘡（acne inversa）是一組累及皮膚附屬器的疾病，包括傳統(tǒng)意義上的聚合性痤瘡、化膿性汗腺炎以及頭部膿腫性穿鑿性毛囊周圍炎，在國外，常常將化膿性汗腺炎的概念與反常痤瘡等同［1］。反常性痤瘡的發(fā)病機制目前并不清楚，普遍認(rèn)為與遺傳因素、激素水平變化、炎癥性腸病、肥胖和代謝綜合征等因素相關(guān)［2］。目前該病的治療手段有一定的局限性。近年來越來越多生物制劑成功治療反常性痤瘡的病例被報道，其中阿達木單抗用于治療反常性痤瘡也被寫進2018 年英國化膿性大汗腺炎（反常痤瘡）臨床實踐指南［3］。生物制劑治療反常性痤瘡主要適用于臨床分期為中重度，并且接受如抗生素、維A 酸類藥物的系統(tǒng)治療效果但欠佳的患者［3］?；诟哔|(zhì)量的臨床研究，針對TNF-α（tumor necrosis factor alpha）的阿達木單抗已被作為首選推薦用于此類反常性痤瘡的患者［4］。司庫奇尤單抗是抑制IL-17A 的人類單克隆抗體。來自小型開放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)表明，對于治療反常性痤瘡，司庫奇尤單抗可能是一種有效的治療方法［5］。對于使用阿達木單抗治療效果欠佳及出現(xiàn)有關(guān)禁忌癥的患者，可以考慮使用司庫奇尤單抗作為替代治療方案。我科自2018 年起開始使用生物制劑治療反常性痤瘡并取得較好療效，現(xiàn)對接受該治療方案臨床患者的療效及安全性做一總結(jié)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2018 年1 月至2020 年12 月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的確診為反常性痤瘡并接受生物制劑治療的患者，共10 人。入組標(biāo)準(zhǔn)：①典型的皮損：痛性的結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管、篩狀疤痕、開放性粉刺；②典型的部位：腋窩、腹股溝、會陰區(qū)、肛周區(qū)、乳腺下、乳溝、臀部；③疾病呈慢性和反復(fù)發(fā)作性。必要時病理活檢也可以作為輔助診斷的工具。入組患者均符合反常性痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分發(fā)生于非典型部位的患者接受了病理活檢予以確診（圖1），且無合并關(guān)節(jié)癥狀，無骨肥厚、滑膜炎等合并癥。入組10 例患者中，男性患者7 例，女性患者3 例，年齡28.5（21.0～44.3）歲，病史5.5（4.8～21.8）年，初始發(fā)病年齡為18（14～24）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為22.42（20.26～27.56），其中超重3 人，有家族史患者4 人（男：女=3：1），合并有其它特殊疾病患者2 人，分別為尋常型銀屑病、克羅恩病，因療效及安全因素先后使用兩種生物制劑的患者有2 人。上述患者在入組前均曾接受不同程度的藥物干預(yù)，如外用及口服抗生素，口服維A 酸類藥物等，但治療效果不盡如人意，最終選擇使用生物制劑治療。根據(jù)化膿性汗腺炎的Hurley 分級方法，此10 例患者中，Hurley 分級為Ⅱ級的有6 人（男：女=3：3），Hurley 分級為Ⅲ級的有4 人（男：女=4：0）。該研究符合《赫爾辛基宣言》人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，所有患者均簽署知情同意書。

圖1 反常性痤瘡患者病理圖（HE染色）Fig.1 Histology of one patient with acne inversa by hematoxylin-eosin staining

1.2 治療方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 治療前對于患者一般情況進行評估，完善結(jié)核菌干擾素釋放試驗（t-spot）、結(jié)核菌素（tuberculin purified protein derivative，PPD）試驗、胸片、術(shù)前感染篩查（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋）、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等檢查，部分患者完善細胞免疫及白介素-2，白介素-4，白介素-6，白介素-17 等細胞因子檢測。

1.2.2 治療方案 10 例患者中共有9 例患者接受阿達木單抗（商品名修美樂）治療，給藥方式為皮下注射，給藥劑量為第0 周80 mg，第1 周40 mg，以后每2周40 mg。3例患者接受司庫奇尤單抗（商品名可善挺）治療，其中2 例患者系由阿達木單抗方案更改而來，給藥方式為皮下注射，給藥劑量為第0、1、2、3、4 周300 mg，以后每4 周300 mg。治療過程中部分患者聯(lián)合使用阿維A（商品名方希）、克拉霉素（商品名克拉仙）及利福平治療。在使用生物制劑的過程中，前3 個月每個月復(fù)查肝腎功、血常規(guī)、ESR 及CRP，若無異常，此后每3 個月復(fù)查；每半年復(fù)查胸部CT及t-spot；有相應(yīng)癥狀隨時復(fù)查。

1.2.3 療效評價 分別使用化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)評價（hidradenitis suppurativa clinical response，HiSCR）和國際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評分（international hidradenitis suppurativa severity score system，ISH4）對患者的療效進行評價［6-7］。在評價過程中，結(jié)節(jié)（nodule）、膿腫（abscess）、和瘺管（fistula）為主要的計數(shù)單位，統(tǒng)稱為炎性結(jié)節(jié)（inflammatory nodules，AN）。HiSCR的定義為≥50%的炎性病變（包括結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管的總數(shù)）計數(shù)減少，并且與基線相比膿腫和引流瘺的數(shù)目不增加。ISH4 的評分方法為：總分=結(jié)節(jié)數(shù)×1+膿腫數(shù)×2+瘺管數(shù)×4。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

文中所有數(shù)據(jù)采用描述性分析?；拘畔⑹褂弥形粩?shù)+四分位間距方式進行描述。患者疾病嚴(yán)重程度根據(jù)公式進行評分，得到計量數(shù)據(jù)。治療后ISH4 下降率的計算方法為：（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

2 結(jié)果

2.1 病歷資料

共納入診斷為反常性痤瘡并接受生物制劑治療患者10 人，皮損的主要分布于頭面、背部、腋窩、會陰、臀部等部位?；颊?、3、6體質(zhì)量超重，患者7合并克羅恩病，患者8 合并尋常型銀屑病，患者1、2、8、10有反常性痤瘡家族史，患者8、9前期使用阿達木單抗治療，后續(xù)因療效及安全因素更改治療方案為司庫奇尤單抗。使用阿達木單抗治療患者9人，治療觀察時間為11～32 周，用藥次數(shù)為4～17次；使用司庫奇尤單抗治療患者3 人，治療觀察時間為13～25 周，用藥次數(shù)為7～10 次（表1）?；颊?和2因療效及經(jīng)濟原因，患者3因臨床癥狀全緩解，分別在使用4 次、9 次和9 次阿達木單抗后停止使用生物制劑，余患者仍在接受生物制劑治療。所有患者在入組前均為接受一段時間的傳統(tǒng)藥物干預(yù)，如口服抗生素（米諾環(huán)素、克拉霉素等），口服維A酸類藥物（阿維A）等，效果欠佳，遂接受生物制劑治療。除患者4、10 外，其它患者在治療過程中聯(lián)合使用阿維A 治療。此外，患者7 聯(lián)合使用克拉霉素，患者8～10同時聯(lián)合克拉霉素+利福平（表2）。

表1 反常痤瘡患者基本情況及治療前后評價Table1 Clinical characteristics of patients with acne inversa and evaluations before and after treatment

2.2 療效評價

9 例使用阿達木單抗的患者中，ISH4 的下降率為45.5%（26.2%～94.7%），達到HiSCR 臨床有效的患者5例，其中皮損單發(fā)于單一部位的患者，Hurely分級相對較低的患者更容易取得相對較好的臨床療效，3 例體質(zhì)量超重患者在使用相同劑量的阿達木單抗治療過程中療效與其他患者無明顯差異（圖2、3）。3 例使用司庫奇尤單抗的患者中ISH4 的下降率分別為5%，34.3%和70.8%，達到HiSCR 臨床有效的患者1 例（圖4）。在這3 例患者中有2 例患者曾使用半年左右的阿達木單抗治療，其中患者9在更改治療方案后ISH4下降70.8%。

圖2 不同情況下阿達木單抗治療后的國際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評分下降率Fig.2 Decline rate of ISH4 after adalimumab treatment in different situations

2.3 安全性評價

治療和隨訪過程中所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染和惡性腫瘤。其中患者8 有較多的基礎(chǔ)疾病，包括銀屑病、慢性乙型病毒性肝炎，治療前PPD試驗、t-spot 及胸片均無明顯異常，乙肝病毒拷貝數(shù)＜100。在聯(lián)合使用博路定、克拉霉素及利福平的情況下患者開始接受阿達木單抗治療，在治療第30周復(fù)查胸部CT 提示新發(fā)的實性結(jié)節(jié)，出于療效及安全性考慮更改治療方案為司庫奇尤單抗。用藥過程中銀屑病皮損明顯改善，反常性痤瘡皮損有輕度改善，余各項指標(biāo)相對正常?；颊? 合并數(shù)個的肛周膿腫，治療前結(jié)核相關(guān)檢查均為陰性，感染指標(biāo)輕度升高，在使用阿達木單抗治療前16 周臨床反應(yīng)良好，隨后開始出現(xiàn)肛周反復(fù)感染，皮損數(shù)目反跳，繼續(xù)使用阿達木單抗至23 周無進一步改善，查患者IL-17 水平明顯升高（104.39 pg/mL），遂更改治療方案為司庫奇尤單抗，臨床癥狀得到明顯緩解，治療后復(fù)查IL-17 水平降至6.31 pg/mL。余患者在治療過程中無肺結(jié)核、肝炎、肝酶升高、腎功能損傷、蕁麻疹等臨床不良反應(yīng)。

在入組的10例患者中，有8位患者在使用生物制劑的同時聯(lián)合使用阿維A 作為基礎(chǔ)治療，在聯(lián)合使用過程中存在口干、脫屑等不良反應(yīng)，在對癥處理后均可耐受。入組患者均無明確結(jié)核感染證據(jù)，患者7～10 在綜合評估后，在生物制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用克拉霉素和/或利福平治療，患者8在出現(xiàn)輕度肝酶升高遂停用，后可恢復(fù)正常。

3 討論

針對反常性痤瘡的治療，傳統(tǒng)的方法主要包括維A 酸、抗生素（米諾環(huán)素、多西環(huán)素、利福平、克拉霉素等）、性激素、免疫抑制劑（環(huán)孢素、硫唑嘌呤等）及外科手術(shù)等方法［8］，但國內(nèi)外的研究均表明以上方案對于中、重癥的患者仍有一定的局限性。多項研究顯示，阿達木單抗治療反常性痤瘡，可以明顯緩解疾病的嚴(yán)重程度，降低患者的疼痛感受，具有顯著的療效［6，9］，已被寫入國外的臨床指南［3］。但目前已發(fā)表的均為海外的治療經(jīng)驗，國內(nèi)缺乏這一方面的研究。指南中阿達木單抗治療反常性痤瘡的治療劑量較大，在我國的患者中這一劑量的大小是否需要調(diào)整也亟待闡明。

表2 反常痤瘡患者聯(lián)用藥物情況Table 2 Concurrent medications used by patients with acne inversa

圖3 阿達木單抗治療前后對比圖Fig.3 Comparison before and after adalimumab treatment

TNF-α 的水平在預(yù)防和抵抗肝炎及結(jié)核感染方面有重要作用，我國肝炎及結(jié)核的流行范圍廣，發(fā)病率高，因而在選用TNF-α 相關(guān)的生物制劑時需要格外謹(jǐn)慎。本文中入選的患者均對于肝炎和結(jié)核及其它感染指標(biāo)上嚴(yán)格把控，同時阿達木單抗的注射方案與傳統(tǒng)的治療銀屑病的方案相同，相對于國外指南中推薦用于反常性痤瘡的劑量與頻次偏低。因為筆者認(rèn)為盡管阿達木單抗在使用過程中并無體表面積及體重計算要求，但中國地區(qū)患者BMI 及體表面積均低于歐美地區(qū)人群，較大的治療劑量可能存在更大的感染風(fēng)險。本文中3 例患者BMI 明顯超過正常水平，但在相同的劑量治療下同樣取得了不錯的療效。此外，反常痤瘡與厭氧菌群密切相關(guān)，利福平及克拉霉素在指南中也被推薦于治療反常性痤瘡，可減輕患者細菌負(fù)荷并抗炎，同時具有一定的抗非典型分枝桿菌的作用。盡管治療前所有的患者均會進行感染篩查，鑒于使用阿達木單抗存在感染結(jié)核的風(fēng)險及疾病本身特性，仍然建議在使用阿達木單抗治療過程中，如有聯(lián)用抗生素的必要，首選推薦聯(lián)用克拉霉素及利福平。在我們觀察的患者中，單一部位皮損和臨床分期較輕的患者療效占優(yōu)，而伴發(fā)腋下皮膚的患者常常更加難治。但使用生物制劑治療的效果與性別、家族史、以及罹患疾病的時長并沒有明確的關(guān)系。部分患者在使用阿達木單抗的早期有效，但隨著使用次數(shù)的增多出現(xiàn)治療抵抗，且治療抵抗現(xiàn)象并不會因繼續(xù)堅持使用好轉(zhuǎn)，這一現(xiàn)象可能與體內(nèi)產(chǎn)生阿達木單抗的抗抗體有關(guān)［10］，需要考慮及時更改治療方案。

圖4 使用阿達木單抗及司庫奇尤單抗治療前后對比圖Fig.4 Comparison before and after adalimumab and secukinumab treatment

對于適用生物制劑治療但存在有關(guān)禁忌癥或阿達木單抗已出現(xiàn)治療抵抗時，可考慮嘗試使用其它類型的生物制劑，例如司庫奇尤單抗、烏司奴單抗以及古塞奇尤單抗［11-13］等。在本文中觀察了3例患者使用司庫奇尤單抗治療反常性痤瘡，其中2 例患者為使用阿達木單抗后更改治療方案為司庫奇尤單抗，這2 例患者表現(xiàn)為前期使用阿達木單抗治療有效，隨著時間的延長疾病控制欠佳，在更改治療方案后，患者的病情進一步緩解，提示司庫奇尤單抗可作為治療反常性痤瘡的備選方案。其中療效較好的一例患者使用司庫奇尤單抗治療前查IL-17 水平明顯升高，且治療后復(fù)查IL-17 水平明顯下降，提示在治療前檢測IL-17 血清水平對于治療用藥的選擇有一定的意義，治療前IL-17 水平升高的患者可能更適用于司庫奇尤單抗治療。另外，有報道稱阿達木單抗治療反常性痤瘡的過程中可出現(xiàn)銀屑病樣皮疹［11］，這一反應(yīng)被認(rèn)為與拮抗TNF-α后，固有免疫相關(guān)的細胞因子如干擾素β（interferon beta，IFN-β）、干擾素α（interferon alpha，IFN-a）以及與IL-23/Th17 軸相關(guān)的促炎因子的反應(yīng)性增高有關(guān)［14］。因此在合并銀屑病的反常性痤瘡的患者中，可考慮首選司庫奇尤單抗。而司庫奇尤單抗是否存在隨著用藥時間延長的效用減弱的現(xiàn)象仍有待觀察，臨床上也亟需相關(guān)的檢測手段指導(dǎo)臨床藥物的選擇?？肆_恩病常被報道合并反常痤瘡樣的表現(xiàn)，同時克羅恩病本身也會合并毛囊炎樣皮疹，臨床上常常需要鑒別。更需要注意的是，有文章報道稱在使用阿達木單抗、司庫奇尤單抗治療其它疾病如炎癥性腸病、銀屑病的過程中，出現(xiàn)了反常性痤瘡樣的皮疹［15-16］，提示免疫過程的復(fù)雜性，因此在臨床治療、觀察及用藥選擇的方面需要綜合考慮、格外謹(jǐn)慎。本文仍有一定的局限性，觀察的患者數(shù)少，隨訪時間短，所得結(jié)論僅供臨床參考。生物制劑在反常性痤瘡中的應(yīng)用仍亟待大規(guī)模的隨機對照研究進一步明確其臨床安全性及有效性。