穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識

門雪嬌，陳瑋琪，許玉園，朱以誠，胡文立，程忻，柏峰，王麗華，毛玲，曲輝，呂佩源，劉軍，孫中武，孫莉，李玉生，吳中亮，吳丹紅，吳波，谷文萍，范玉華，周國鈺，倪俊，高峰0，黃仕雄，曹勇軍，彭丹濤，謝春明，蔡志友，徐運，王伊龍，陸正齊，中國卒中學(xué)會腦小血管病分會（*執(zhí)筆作者）

穿支動脈粥樣硬化?。╞ranch atheromatous disease，BAD）是急性缺血性卒中的常見類型，最早由Caplan[1]于1989年提出，Caplan認為BAD是一個“被忽視的、疏于研究且未被應(yīng)用的概念”。常見的穿支動脈包括豆紋動脈（lenticulostriate arteries，LSA）、腦橋旁正中動脈（paramedian pontine arteries，PPA）、丘腦膝狀體動脈、脈絡(luò)膜前動脈、Heubner’s動脈和丘腦穿通動脈等。BAD占所有缺血性卒中病因的10%～15%，臨床上多表現(xiàn)為以進行性運動功能缺失（progressive motor deficiency，PDM）為主的早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），多發(fā)生在發(fā)病48～72 h，臨床預(yù)后差[2-3]。傳統(tǒng)影像學(xué)很難發(fā)現(xiàn)BAD的血管病變，導(dǎo)致臨床上早期診斷困難。基于臨床及頭顱MRI表現(xiàn)，目前臨床研究較多的是發(fā)生在LSA和PPA部位的BAD?；诖吮尘埃紤]到BAD的診斷和治療尚缺乏統(tǒng)一標準，中國卒中學(xué)會腦小血管病分會成立專家組，結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，撰寫本專家共識，以指導(dǎo)BAD的臨床診治。專家組針對LSA和PPA供血區(qū)域BAD的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及分類、輔助檢查、診斷及治療進行討論，形成專家共識。

1 發(fā)病機制

1.1 血管危險因素

有研究顯示，BAD患者與腦小血管病患者的高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)血管危險因素的發(fā)生率相似[4]；但也有研究提示，大血管動脈粥樣硬化斑塊位置與BAD關(guān)系密切[5]。BAD的危險因素與大動脈粥樣硬化基本相同，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等[2-3]。目前對于BAD的認識傾向于它與大血管動脈粥樣硬化的關(guān)系更密切。

1.2 病理

目前對BAD的病理研究較少。1971年，F(xiàn)isher和Caplan[6]對兩例病例尸檢發(fā)現(xiàn)起源于基底動脈的穿支動脈開口處閉塞，其中一例的病理提示基底動脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致了穿支動脈的閉塞，由于在斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)了紅細胞，因此推測是斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致了穿支動脈的閉塞；在對另一例病例進行病理研究后，F(xiàn)isher提出了“交界處斑塊”這一概念，即基底動脈斑塊延伸至穿支動脈開口致血管閉塞。1977年，F(xiàn)isher[7]報道了一例雙側(cè)腦橋梗死的病例，病理發(fā)現(xiàn)為穿支動脈開口處的微小夾層導(dǎo)致粥樣硬化斑塊破裂引起臨近穿支動脈閉塞，導(dǎo)致雙側(cè)腦橋梗死。2010年，Tatsumi等[8]報道了一例偏側(cè)腦橋梗死患者，頭顱MRA顯示基底動脈正常，但病理結(jié)果提示基底動脈存在中重度的狹窄，在基底動脈至穿支動脈開口處發(fā)現(xiàn)責(zé)任血栓，在血栓的纖維斑塊中有巨噬細胞的浸潤。

顱內(nèi)穿支動脈LSA和PPA皆從其載體動脈垂直發(fā)出，由于其主干動脈管徑粗、血流量大、血流速度快、壓力高，以直角形式發(fā)出的PPA與LSA較主干動脈明顯變細，這種血流動力學(xué)的變化更易損傷血管內(nèi)皮并促進動脈粥樣硬化的形成，而高血壓、糖尿病等血管危險因素則可加速這個過程的進展。

目前認為，BAD主要發(fā)病機制有4種：①載體動脈的粥樣硬化斑塊阻塞穿支動脈的開口，引起B(yǎng)AD的機制是大動脈粥樣硬化；②載體動脈的粥樣硬化斑塊延伸至穿支動脈開口致血管閉塞，引起B(yǎng)AD的斑塊位于責(zé)任大動脈和穿支動脈的交界處；③穿支動脈開口處的動脈粥樣硬化斑塊致血管閉塞；④穿支動脈開口處的不穩(wěn)定斑塊脫落致血管閉塞（圖1）。應(yīng)用高分辨率MRI血管成像可清晰地顯示責(zé)任大動脈斑塊、責(zé)任大動脈和穿支動脈交界處斑塊以及穿支動脈開口處斑塊，對BAD的病因進行鑒別。

2 臨床表現(xiàn)

BAD的常見發(fā)病年齡在54～75歲之間，男性居多。BAD的臨床表現(xiàn)形式多樣，從癥狀較輕的小卒中、反復(fù)發(fā)作的TIA，到臨床癥狀嚴重的吞咽困難、偏側(cè)肢體完全癱瘓，甚至死亡等。以下分別從穿支動脈的供血區(qū)域和臨床表現(xiàn)形式對BAD的臨床特點進行介紹。

2.1 不同供血區(qū)域BAD的臨床表現(xiàn)

BAD按照供血區(qū)域，分為LSA和PPA病變。LSA（直徑300～840 μm）供血區(qū)域的缺血性腦血管病臨床表現(xiàn)常有：偏側(cè)運動障礙（發(fā)生率高，癥狀較重），偏身感覺障礙，認知功能下降，優(yōu)勢半球病變可出現(xiàn)失語及精神心理障礙，非優(yōu)勢半球病變可出現(xiàn)偏側(cè)忽視癥等[9]。PPA（直徑200～300 μm）供血區(qū)域的缺血性腦血管病臨床表現(xiàn)常有：偏側(cè)運動障礙（輕偏癱-完全癱，上肢多重于下肢），構(gòu)音障礙，偏身感覺障礙，共濟失調(diào)，中樞性面癱等癥狀[10]。PPA供血區(qū)域較為局限，但該區(qū)域腦橋核團與纖維束較為集中，因解剖結(jié)構(gòu)的變化，使得腦橋上、中、下3個部位梗死的臨床表現(xiàn)略有不同，以腦橋下部的臨床表現(xiàn)為重，如出現(xiàn)吞咽困難和偏側(cè)肢體完全癱瘓等癥狀。

按照臨床表現(xiàn)，BAD有以下3種形式：①刻板的TIA：典型代表有內(nèi)囊預(yù)警綜合征和腦橋預(yù)警綜合征。內(nèi)囊預(yù)警綜合征的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的刻板樣感覺和（或）運動障礙，累及偏側(cè)面部、上肢、下肢中的2個及以上部位，包括純運動性偏癱和感覺異常的一組臨床綜合征，無皮層支受累表現(xiàn)，梗死灶多位于內(nèi)囊[11]；腦橋預(yù)警綜合征臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的刻板樣感覺和（或）運動障礙、眼肌麻痹及構(gòu)音障礙等癥狀的一組臨床綜合征[12]。②急性腔隙性腦梗死：臨床表現(xiàn)類似于小血管病所導(dǎo)致的經(jīng)典腔隙綜合征，如純運動性輕偏癱、共濟失調(diào)性輕偏癱、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征等。③END：文獻報道中，END在BAD患者中的發(fā)生率約為17%～75%，表現(xiàn)為急性期出現(xiàn)腦梗死癥狀，隨后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，病情進行性加重，甚至偏側(cè)肢體全癱[13]。目前對于END的定義尚有爭議，一般定義為發(fā)病1周內(nèi)患者NIHSS評分增加2分及以上，其中運動功能評分增加≥1分[14]。

圖1 穿支動脈粥樣硬化病的病理形式

3 輔助檢查

HR-MRI：包括T1WI、T2WI、質(zhì)子相、DWI、PWI、SWI、3D TOF MRA、三維快速自旋回波脈沖序列（three-dimensional fast spin echo cube，3D-FSE-Cube）及血管高分辨率增強序列等，對圖像重建后可以清晰顯示血管斑塊的位置、大小及斑塊的成分和穩(wěn)定性[5，15-16]。有條件的醫(yī)院可以對LSA進行MRI全腦管壁成像（whole-brain vessel wall imaging，WBVWI），WB-VWI能對顱內(nèi)直徑較大的穿支動脈（如LSA）顯影。

血管病變及心臟檢查：對顱內(nèi)、顱外血管及心臟進行檢查有助于對卒中的病因和發(fā)病機制進行鑒定，以進一步選擇治療方法。常用檢查方法包括：TCD對顱內(nèi)血流、微栓子的監(jiān)測，TCD發(fā)泡試驗排除心肺來源的反常栓子；頸動脈超聲排查顱外頸部血管狹窄及動脈粥樣硬化性斑塊；頭頸部CTA了解血管狹窄程度及排查動脈-動脈栓塞的可能；心臟彩超排查心臟來源的栓子；24～72 h動態(tài)心電圖排查心房顫動等心律失常。

實驗室檢查：包括血常規(guī)（包括血小板計數(shù)）；血脂、糖化血紅蛋白、Hcy、胱抑素C；凝血功能檢查（包括D-二聚體）；排除指標包括風(fēng)濕免疫及腫瘤指標等。

4 診斷

受限于傳統(tǒng)MRI技術(shù)不能清晰顯示穿支動脈，目前BAD采用的診斷標準是基于穿支動脈供血區(qū)域及影像學(xué)檢查顯示病灶特征的診斷標準。本次專家共識借鑒日本學(xué)者Adachi和Takagi[17]在2006年提出的BAD診斷標準，并在此基礎(chǔ)上進行了改進。

LSA區(qū)域缺血性卒中：①符合急性缺血性卒中的診斷標準；②DWI顯示相應(yīng)供血區(qū)的梗死灶在水平位累及3個層面及以上；③LSA供血區(qū)域為：大部分殼核、蒼白球外側(cè)部、尾狀核頭部和體部、內(nèi)囊前肢、內(nèi)囊上部和腦室周圍的放射冠（圖2）。

PPA區(qū)域缺血性卒中：DWI顯示梗死灶與腦橋腹側(cè)的腦表面相連，病灶靠近中線、位于一側(cè)且不超過中線（圖3）。

排除標準：①影像學(xué)提示責(zé)任大血管狹窄≥50%；②影像學(xué)提示顱內(nèi)大動脈、頸外動脈及椎動脈存在可引起動脈-動脈栓塞的不穩(wěn)定斑塊；③DWI顯示存在皮層梗死、分水嶺梗死及多發(fā)腦梗死；④其他明確病因引起的腦梗死，如免疫或感染性血管炎、心源性腦栓塞、脂肪栓塞、血小板和凝血功能異常等。

值得注意的是，近年來出現(xiàn)的WB-VWI技術(shù)能清晰地顯示直徑較大的LSA[18-19]。隨著技術(shù)的發(fā)展，WB-VWI應(yīng)該能夠進一步顯示更細小的動脈，如PPA在內(nèi)的其他穿支動脈，這一突破將不斷地更新和改寫B(tài)AD的診斷標準。目前這項技術(shù)在國內(nèi)外尚未被廣泛應(yīng)用。

圖2 豆紋動脈供血區(qū)域穿支動脈粥樣硬化病影像表現(xiàn)

圖3 腦橋旁正中動脈供血區(qū)域穿支動脈粥樣硬化病影像表現(xiàn)

5 治療

5.1 表現(xiàn)為反復(fù)TIA的治療

特異性治療包括改善腦灌注和循環(huán)（靜脈溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等）、他汀類及神經(jīng)保護治療等，但上述治療的療效尚不肯定。

（1）靜脈溶栓：靜脈溶栓是目前恢復(fù)腦血流最主要的措施，溶栓藥物包括rt-PA、尿激酶和替奈普酶等，rt-PA和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥。目前認為能有效挽救缺血半暗帶組織的溶栓時間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)。溶栓治療的適應(yīng)證、禁忌證及注意事項同《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[20]。有研究提示rt-PA在BAD患者癥狀波動期間不能阻止其進展，但可使臨床癥狀暫時改善，并改善3個月預(yù)后[21]。單個的病例報道也提示rt-PA對內(nèi)囊預(yù)警綜合征可能有效[22]。

（2）抗血小板治療：盡管目前的研究顯示對于BAD，抗血小板藥物的療效不肯定、有爭議，仍有樣本量較小的病例報道提示抗血小板藥物治療是有效的。中國張猛教授團隊[23]的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班有可能改善BAD患者癥狀波動及3個月預(yù)后，但該結(jié)果有待于多中心大樣本研究進一步證實。聯(lián)合應(yīng)用抗血小板聚集藥物，如西洛他唑聯(lián)合負荷量阿司匹林或西洛他唑聯(lián)合負荷量氯吡格雷，療效有可能優(yōu)于單一抗血小板聚集藥物治療[24]。西洛他唑不僅具有抗血小板聚集作用，還具有擴張小動脈、保護血管內(nèi)皮等作用，療效有待進一步評估。臨床應(yīng)用氯吡格雷時，應(yīng)注意氯吡格雷起效慢及藥物相關(guān)基因變異有可能影響藥物療效的問題。

（3）抗凝治療：抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等?？鼓齽?yīng)用于心源性卒中外的卒中類型尚有爭議，尚無長程抗凝藥物治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征的報道。

（4）他汀類藥物：觀察性研究提示，高強度他汀類藥物可改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后，但對BAD的療效尚待進一步高質(zhì)量的隨機對照研究證實。

（5）神經(jīng)保護藥：理論上，神經(jīng)保護藥物可改善缺血性卒中患者預(yù)后。動物研究顯示神經(jīng)保護藥物可改善神經(jīng)功能缺損，但臨床上研究結(jié)論尚不一致，療效還有待進一步證實。依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，一項來自日本的研究提示依達拉奉可能對BAD有益[25]。

5.2 表現(xiàn)為急性腔隙性腦梗死的治療

對符合靜脈溶栓標準的急性腔隙性腦梗死患者建議進行rt-PA靜脈溶栓。超過靜脈溶栓時間窗的患者，推薦按氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究中針對小卒中的治療方案進行，具體為：氯吡格雷首劑300 mg，繼以每日75 mg，聯(lián)合阿司匹林每日100 mg，應(yīng)用21 d[26-28]。

5.3 早期神經(jīng)功能惡化的治療

特異性治療包括改善腦灌注和循環(huán)（靜脈溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等）、他汀類藥物及神經(jīng)保護治療等。

（1）靜脈溶栓：符合靜脈溶栓標準的患者建議進行rt-PA靜脈溶栓。rt-PA可使BAD患者的臨床癥狀暫時改善，其中57.1%的患者在治療后會出現(xiàn)癥狀再次惡化，但3個月預(yù)后良好[29]。

（2）抗血小板治療：小樣本研究發(fā)現(xiàn)，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班有可能改善BAD患者早期癥狀波動及3個月預(yù)后，但研究結(jié)果有待于多中心大樣本進一步證實[23]。一組西洛他唑聯(lián)合抗血小板藥物的頭對頭對照研究發(fā)現(xiàn)，BAD發(fā)病早期采用西洛他唑每日200 mg聯(lián)合阿司匹林每日100 mg（負荷300 mg）或氯吡格雷每日75 mg（負荷225 mg）聯(lián)合治療方案1周后改為任一抗血小板藥物單獨治療，可顯著減少病情進展，且不增加出血風(fēng)險[30]。這可能與該治療方案一方面能阻止血小板的活化和白色血栓（以血小板/纖維素為主）的進一步形成；另一方面能擴張小動脈，改善微循環(huán)有關(guān)。

（3）抗凝治療：目前，抗凝劑應(yīng)用于心源性卒中外的卒中類型尚有爭議，但因BAD動脈硬化的管腔狹窄，容易在血小板黏附管腔后形成紅色血栓，造成病情進展，因此，抗凝治療也被推薦用于治療進展的BAD。藥物包括低分子肝素和阿加曲班等。日本的一項臨床研究提示阿加曲班、阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)應(yīng)用可以阻止END的發(fā)生。這可能與阻止血小板的活化及白色或紅色血栓的進一步形成有關(guān)。期待大規(guī)模的臨床試驗對上述治療進行驗證[31]。另外，日本一項研究提示阿加曲班聯(lián)合西洛他唑和（或）氯吡格雷治療可明顯改善BAD患者的預(yù)后[24]。

（4）他汀類藥物：觀察性研究提示他汀類藥物可改善急性缺血性卒中患者預(yù)后，但對阻止END的效果尚待高質(zhì)量隨機對照研究證實。

（5）神經(jīng)保護藥：同TIA的治療。

專家建議：無論哪一種發(fā)病形式的BAD，目前治療方面都缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待于進一步臨床研究的證實。建議無論哪一種臨床表現(xiàn)，在早期rt-PA靜脈溶栓的基礎(chǔ)上，盡早完成頭顱MRA+DWI檢查，有條件的進行HR-MRI及增強序列的檢查。對于出現(xiàn)END的患者，專家一致建議在12～24 h內(nèi)應(yīng)用替羅非班（靜脈輸注替羅非班0.4 μg·kg-1·min-1持續(xù)30 min，后靜脈輸注0.1 μg·kg-1·min-1維持至少24～48 h）；對臨床表現(xiàn)為TIA的患者，多數(shù)專家認為應(yīng)用替羅非班有效，專家建議在出現(xiàn)癥狀時即刻應(yīng)用替羅非班（靜脈輸注替羅非班0.4 μg·kg-1·min-1持續(xù)30 min，后靜脈輸注0.1 μg·kg-1·min-1維持至少24～48 h）。隨后給予基于西洛他唑的雙重抗血小板治療，或西洛他唑聯(lián)合抗凝治療。西洛他唑每日200 mg聯(lián)合阿司匹林每日100 mg（負荷300 mg）或氯吡格雷每日75 mg（負荷225 mg）聯(lián)用至少1周后改為任一抗血小板藥物單獨治療可顯著減緩病情進展，如果無效，可以改用西洛他唑聯(lián)合阿加曲班或低分子肝素抗凝治療。

6 康復(fù)治療及生活指導(dǎo)

康復(fù)治療可以縮短神經(jīng)功能障礙的時間，所以建議患者在病情穩(wěn)定后盡早進行康復(fù)治療。對伴有肢體癱瘓和吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對患者及親屬進行宣教指導(dǎo)，強調(diào)早期預(yù)防、早期治療的必要性，合理介紹病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在飲食、心理、生活方式及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括戒煙、戒酒，作息規(guī)律，清淡飲食，保持健康體重及適量運動等。

7 展望

隨著30多年來的發(fā)展及近年來高分辨MRI技術(shù)的普及，我們對BAD有了深入了解。一方面，目前較新的WB-VWI技術(shù)可以顯示LSA，但還不能顯示其他直徑較小的穿支動脈，如PPA；另一方面，對于臨床BAD患者出現(xiàn)病情進展的機制及治療仍處于研究階段。建議未來開展WB-VWI可視化、多模態(tài)技術(shù)研發(fā)，以推動WB-VWI對其他穿支動脈的顯示；開展多中心、大規(guī)模的臨床治療實驗，以改善BAD患者預(yù)后。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，相信能不斷地更新和改寫B(tài)AD的診斷標準和治療指南。