高尿酸血癥相關(guān)腦血管病的研究進展

陸?zhàn)╄?，馬笑笑，婁昕

在人類和某些靈長類動物的進化過程中，由于尿酸氧化酶基因突變導(dǎo)致尿酸無法被代謝為可溶性的尿素囊，因此尿酸是人類嘌呤的代謝終產(chǎn)物，并且人類尿酸水平比其他的哺乳類動物高。血清尿酸水平受到環(huán)境和遺傳等多種因素的影響。外源性攝入果糖、高嘌呤食物等或內(nèi)源性代謝活躍會增加尿酸的生成，而尿酸在腸道或腎臟的轉(zhuǎn)運障礙會引起其排泄受阻，尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少會導(dǎo)致高尿酸血癥[1]。正常飲食狀態(tài)下，不同時間兩次檢測空腹血尿酸水平，男性＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞360 μmol/L（6 mg/dL）時稱為高尿酸血癥。

隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，高尿酸血癥的患病率在全世界范圍內(nèi)逐年增加。據(jù)研究統(tǒng)計，2015-2016年美國高尿酸血癥的患病率為男性20.2%，女性20.0%[2]?！?017年中國痛風(fēng)現(xiàn)狀報告白皮書》顯示，我國高尿酸血癥患者人數(shù)已高達1.7億。相關(guān)研究表明高血尿酸水平與血管內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化及心血管事件密切相關(guān)，同時也有研究表明高尿酸血癥是腦血管疾病發(fā)生的危險因素[3-4]。高尿酸血癥與腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制尚不明確，本文就兩者的關(guān)系以及相關(guān)機制的研究進展進行綜述，并總結(jié)尿酸相關(guān)的臨床治療與腦血管病的聯(lián)系。

1 高尿酸血癥與卒中

1.1 尿酸與卒中的關(guān)系 早期的研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是卒中的預(yù)測因子，但高尿酸血癥與卒中之間的關(guān)系存在爭議。一項系統(tǒng)性評價和薈萃分析納入了15項前瞻性隊列研究，隨訪最終結(jié)局包括22 571例卒中患者和1 042 358例非卒中患者，分析結(jié)果顯示高尿酸血癥與卒中發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[5]。Bos等[6]隨訪研究發(fā)現(xiàn)尿酸是心肌梗死與卒中的重要危險因素，并且在校正其他血管危險因素后尿酸仍然是心腦血管事件發(fā)生的危險因素。Tu等[3]隨訪3243例無合并癥（高血壓、糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、肥胖及慢性腎病等）的中國老年人（2009-2013年），結(jié)果顯示無合并癥的無癥狀高尿酸血癥患者缺血性卒中或出血性卒中的發(fā)生率顯著高于正常血尿酸者，且在高尿酸血癥者及正常血尿酸者中男性和女性卒中的發(fā)生率無顯著差異。此外，一項與劑量相關(guān)的前瞻性薈萃分析表明血清尿酸水平升高對男性和女性發(fā)生卒中的影響大致相同，血清尿酸水平每增加1 mg/L，男性卒中風(fēng)險增加10%，女性卒中風(fēng)險增加11%[4]。然而，Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與卒中的發(fā)生沒有顯著的聯(lián)系。同時，Jiménez等[8]在一組女性病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平不是卒中的獨立危險因素。血清尿酸作為一種抗氧化劑，在神經(jīng)退行性疾病中起到神經(jīng)保護作用，但是血清尿酸水平升高能夠激活炎癥反應(yīng)，具有氧化作用。尿酸與卒中相關(guān)研究的結(jié)論不一致，但目前越來越多的研究表明血清尿酸水平升高增加了正常人發(fā)生卒中的風(fēng)險[5，9-10]，而不是發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

Weir等[11]對3731例急性卒中患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，較高的血清尿酸水平是卒中患者不良預(yù)后的獨立影響因素，同時也增加了患者未來血管事件的發(fā)生率。然而，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)高尿酸水平對急性卒中患者起保護作用，能降低其早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險[12]。另外一項納入8131例急性卒中患者的系統(tǒng)性評價和薈萃分析結(jié)果表明，預(yù)后良好的患者血清尿酸水平高于預(yù)后不良患者，血清尿酸對急性卒中患者的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸具有保護作用[13]。早期的研究表明血清尿酸水平升高與卒中患者預(yù)后不良相關(guān)，然而近期更多的研究表明尿酸可通過抗氧化等多種機制改善卒中患者的預(yù)后，未來需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究進一步明確尿酸與卒中預(yù)后的關(guān)系及潛在機制。

1.2 機制探索 目前越來越多的學(xué)者深入研究尿酸與卒中的潛在機制，但其相關(guān)的機制尚不明確，現(xiàn)將研究發(fā)現(xiàn)的機制總結(jié)歸納如下。

尿酸促進卒中的可能機制有：①尿酸鹽沉積于血管壁，通過Toll樣受體識別，激活含pyrin結(jié)構(gòu)域NOD樣受體家族3（NALP3）炎癥小體，從而促進IL-1β的合成，促進血管炎癥反應(yīng)。②可溶性尿酸可以介導(dǎo)自由基產(chǎn)生，并起到助氧化劑作用，從而導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)[14]。③黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激作用，其與內(nèi)皮細胞結(jié)合使NO失活，從而導(dǎo)致血管損傷；通過血管的炎癥及損傷導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而促進卒中的發(fā)生與發(fā)展。④高尿酸血癥患者的合并癥主要有肥胖、慢性腎病、高血壓、糖尿病、心臟病等，可能通過其他合并癥促進卒中的發(fā)生及帶來不良預(yù)后；Chaudhary等[15]研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓可能是高尿酸血癥和卒中的中間途徑；但在一項配對研究中，校正高血壓等心血管因素后高血尿酸水平與卒中發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)差異[8]。

尿酸與卒中呈負(fù)相關(guān)的可能機制有：①尿酸的抗氧化性保護大腦免受腦缺血影響，因此降低卒中發(fā)生風(fēng)險。②尿酸可通過減少梗死面積、保護血腦屏障完整性和改善神經(jīng)功能狀況，從而改善缺血性卒中的預(yù)后。③尿酸通過激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路以及調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長因子（NGF）等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護作用，從而減少腦部缺血再灌注的氧化應(yīng)激[16]。④缺血性卒中后，尿酸治療可上調(diào)Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2（KLF2），減少血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的表達，從而保護腦內(nèi)皮細胞功能[17]。

2 高尿酸血癥與腦小血管病

2.1 尿酸與腦小血管病的關(guān)系 腦小血管病是指由各種因素影響腦實質(zhì)內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的臨床、影像、病理綜合征。目前腦小血管病約占所有缺血性卒中病因的1/5，同時是引發(fā)癡呆的第二常見病因。腦小血管病的神經(jīng)影像學(xué)特征包括近期小的皮質(zhì)下梗死、血管源性腔隙、白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。

高尿酸血癥促進血管內(nèi)皮功能障礙及動脈粥樣硬化，作為心腦血管疾病的獨立危險因素已廣泛被認(rèn)知。近期尿酸在腦小血管方面的研究逐漸被關(guān)注，相關(guān)研究表明血清尿酸水平升高會增加腦小血管病的發(fā)生風(fēng)險，引起認(rèn)知功能下降。Crosta等[18]研究表明血尿酸水平與腔隙性腦梗死呈正相關(guān)，并提出血尿酸水平可能是預(yù)防腦微梗死的潛在靶點。Shih等[19]研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與老年男性嚴(yán)重的深部腦白質(zhì)高信號呈正相關(guān)；Schretlen等[20]研究表明尿酸水平處于正常范圍高值時也會增加其腦部缺血負(fù)荷，在影像上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號體積的增加。Vannorsdall等[21]研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平升高者存在腦白質(zhì)高信號，并通過腦白質(zhì)高信號這種腦部缺血性改變導(dǎo)致其出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。Yang等[22]研究表明較高的血清尿酸水平是擴大血管周圍間隙的獨立危險因素。Jeong等[23]研究發(fā)現(xiàn)高血清尿酸水平與男性腦微出血的高患病率相關(guān)。Verhaaren等[24]研究表明高尿酸血癥與白質(zhì)萎縮和認(rèn)知功能下降有關(guān)。小血管疾病在腦血管疾病中具有重要作用，會引起認(rèn)知功能下降、步態(tài)及平衡障礙等，高尿酸相關(guān)腦小血管病的影像學(xué)評估主要依靠腦實質(zhì)的改變，未來需要更多的影像學(xué)研究直接觀測腦小血管功能及結(jié)構(gòu)的異常，進一步探索高尿酸血癥與腦小血管病的病理機制。

2.2 機制探索 高尿酸血癥促進腦小血管病的可能機制有：①尿酸的促氧化和促炎特性使小動脈損傷，從而導(dǎo)致小動脈粥樣硬化。②高尿酸血癥通過損傷血管引起腦組織的慢性缺血，促進其發(fā)生脫髓鞘改變，因此出現(xiàn)白質(zhì)高信號。③小血管壁的通透性增加和血腦屏障的破壞會導(dǎo)致血管周圍間隙的擴大，高尿酸血癥可促進尿酸鹽沉積于小血管壁，直接造成血管內(nèi)皮的損傷及血腦屏障的破壞，也可通過黃嘌呤氧化酶使NO失活，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，而微血管壁的結(jié)構(gòu)變化和微血管內(nèi)皮細胞的障礙可導(dǎo)致組織液滲漏，引流受阻，從而促進血管周圍間隙的擴大[25]。④微出血根據(jù)其主要病理類型分為高血壓相關(guān)微血管病和腦淀粉樣血管病，血清尿酸通過促進高血壓的發(fā)生發(fā)展，從而導(dǎo)致了腦部微出血改變[26]。

3 尿酸相關(guān)臨床治療與腦血管病的關(guān)系

降尿酸治療的藥物包括：①黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇和非布司他；②促進尿酸排泄的藥物：苯溴馬??；③重組尿酸氧化酶。高尿酸血癥與腦血管病密切相關(guān)，高尿酸血癥與腦血管病發(fā)生風(fēng)險及預(yù)后的關(guān)系不確定。高尿酸血癥者是否需要進行早期干預(yù)，發(fā)生腦血管病的患者是否需要調(diào)整血清尿酸水平等問題存在爭議。Singh等[27]的研究發(fā)現(xiàn)老年人早期使用別嘌呤醇可降低卒中發(fā)生風(fēng)險，特別是缺血性卒中，其中的一個機制是別嘌呤醇可以降低血清尿酸水平。Akkineni等[28]的研究發(fā)現(xiàn)用別嘌呤醇治療無癥狀高尿酸血癥，降低了血管事件的發(fā)生率。高尿酸血癥可通過動脈粥樣硬化引起腦血管病的發(fā)生，然而Tanaka等[29]的研究發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥者使用非布司他治療后并不能延緩頸動脈粥樣硬化的進展。高尿酸血癥是心腦血管事件發(fā)生的危險因素，但是目前關(guān)于無癥狀高尿酸血癥者是否需要早期治療的研究較少，且結(jié)論不一致，沒有充分的證據(jù)表明降低無癥狀高尿酸血癥者的血清尿酸濃度可有效預(yù)防血管事件的發(fā)生。

在腦血管病的進展方面，Amaro等[30]的研究結(jié)果表明尿酸治療可預(yù)防急性卒中患者的早期進展。在腦血管病的預(yù)后方面，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)急性卒中患者進行尿酸治療可減少梗死進展，同時可改善高血糖患者的預(yù)后[31]。另外有研究發(fā)現(xiàn)在阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中女性患者中，尿酸治療可延緩其梗死進展[32]。Chamorro等[33]的臨床試驗發(fā)現(xiàn)接受靜脈溶栓后再取栓的卒中患者進行尿酸治療是安全的，同時可以改善卒中的預(yù)后。然而，一項隨機、雙盲的2b/3期臨床試驗表明，與安慰劑治療相比，在溶栓治療中加入尿酸治療并不能增加卒中患者良好預(yù)后的比例[34]。尿酸作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，具有神經(jīng)保護作用，多項臨床試驗結(jié)果表明急性卒中患者尿酸治療可延緩患者梗死進展及改善其預(yù)后，但也有研究表明尿酸治療不能改善卒中患者的預(yù)后，因此還需要更多的臨床試驗來探索卒中患者尿酸治療的作用。

綜上所述，高尿酸血癥與卒中、腦小血管病等腦血管病密切相關(guān)，大部分的研究表明尿酸升高增加了腦血管病的發(fā)生風(fēng)險。在臨床治療方面，高尿酸血癥是否需要早期干預(yù)，以及尿酸治療對腦血管病患者的疾病發(fā)展與預(yù)后是否有益，還需要大樣本的臨床隨機對照試驗進一步探索研究。

【點睛】高尿酸血癥與卒中發(fā)生及預(yù)后相關(guān)研究的結(jié)論存在爭議，更多的研究傾向高尿酸血癥增加了卒中發(fā)生風(fēng)險，而在卒中患者預(yù)后方面，近期研究表明尿酸水平的升高可改善其預(yù)后，主要得益于尿酸的抗氧化及神經(jīng)保護作用等。