孟魯司特治療血清白三烯增高、呼出氣一氧化氮陽(yáng)性咳嗽變異性哮喘患者的效果

邸金娜 隋麗云 張莉 劉敬禹

1錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科（遼寧錦州121001）；2朝陽(yáng)市中心醫(yī)院超聲科（遼寧朝陽(yáng)122000）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是慢性咳嗽的常見(jiàn)病因，以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，因其伴隨癥狀少，無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀或體征［1-2］，常常易被忽視，延誤診治。研究報(bào)道［3-5］，約有30%～40%的CVA最終會(huì)發(fā)展成為典型哮喘。近年來(lái)CVA的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，因此，CVA的早期診斷、有效治療至關(guān)重要。

通過(guò)前期研究發(fā)現(xiàn)，有些CVA患者血清LTC4水平增高，有些CVA患者呼出氣一氧化氮（FeNO）水平增高（即FeNO陽(yáng)性），本研究通過(guò)檢測(cè)CVA患者血清血清白三烯C4（LTC4）及FeNO水平，應(yīng)用孟魯司特治療，進(jìn)而探討孟魯司特對(duì)不同血清LTC4及FeNO水平成人CVA的治療效果及預(yù)后，為咳嗽變異性哮喘患者的臨床選擇用藥提供有效線索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選自2017年1月至2018年6月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科門(mén)診初診為CVA的患者150例作為研究對(duì)象，將滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)條件的患者120例作為研究組，年齡為18～55歲，平均（38.833±6.951）歲。所有患者均完善血清LTC4及FeNO檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，分為A組（血清LTC4增高、FeNO陰性組）、B組（血清LTC4增高、FeNO陽(yáng)性組）、C組（血清LTC4不高、FeNO陽(yáng)性組）、D組（血清LTC4不高、FeNO陰性組），每組各30例。其中A組男14例，女16例，年齡（39.033±7.708）歲；B組男13例，女17例，年齡（41.567±6.841）歲；C組男15例，女15例，年齡（40.167±6.487）歲；D組男13例，女17例，年齡（38.767±6.704）歲。四組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

另外選取本院職工、研究生及實(shí)習(xí)生30例為健康對(duì)照組，年齡（37.800±8.138）歲。所有入選的受試者均志愿受試，并簽署知情同意書(shū)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》擬定：初次診斷CVA，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）慢性咳嗽咳嗽癥狀持續(xù)>8周，常為明顯的夜間或清晨刺激性咳嗽，吸入冷空氣、刺激性氣味等易誘發(fā)或加重；（2）胸部DR片提示無(wú)異常，查體無(wú)陽(yáng)性體征；（3）抗生素和止咳藥物治療無(wú)效；（4）呼氣流量峰值（peak expiratory flow rate，PEF）平均晝夜變異率>10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；（5）排除其他原因?qū)е碌穆钥人裕ㄈ缟蠚獾揽人跃C合征、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流病等）。排除有近2周感染征象者；合并心腦血管、肝腎和血液等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)本處方藥物有過(guò)敏史者；不能配合研究的患者；近期曾使用過(guò)糖皮質(zhì)激素者。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)方法以上入選者均行ELISA法和Fe?NO測(cè)定試驗(yàn)，試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。具體方法參照以下執(zhí)行：（1）酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)方法：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme?linked immunosor?bent assay，ELISA）檢測(cè)血清LTC4水平。LTC4酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法試劑盒（上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）。入選受試者抽取空腹靜脈血2 mL，在室溫條件下靜置60 min以上。在常溫下以2 000 rpm/min轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清，取出適量置于-80℃冰箱保存，用來(lái)測(cè)定LTC4水平。測(cè)定LTC4前將樣本置于室溫下復(fù)溶，再次以2 000 rpm/min轉(zhuǎn)速常溫離心5 min，取上清液。按照說(shuō)明書(shū)步驟操作。（2）FeNO測(cè)定：呼出氣一氧化氮檢測(cè)儀NIOX MI?NO（瑞典Aerocrine公司），嚴(yán)格按操作規(guī)程進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)前囑受試者常規(guī)禁食，定標(biāo)后于安靜狀態(tài)下深呼氣，肺部排空；提醒受試者含緊濾嘴深吸氣至肺總量位，開(kāi)始呼氣，平緩吹動(dòng)小球使其恒定于白色框中間位置>2 s，呼氣配合符合要求后儀器自動(dòng)顯示結(jié)果。

1.2.2 治療方法A組、B組、C組、D組均應(yīng)用孟魯司特（商品名：順爾寧，廠家：杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130047，批號(hào)：M035312，規(guī)格：10 mg/片）10 mg每晚1次口服治療，治療1、3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)（包括咳嗽癥狀評(píng)分及PEF變異率評(píng)估）。療效好者繼續(xù)孟魯司特治療，治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月；療效差者更換治療方案，退出試驗(yàn)，不再繼續(xù)觀察。

1.2.3 評(píng)價(jià)

1.2.3.1 咳嗽嚴(yán)重程度評(píng)分（1）療效佳：咳嗽癥狀完全緩解（評(píng)分為0）；（2）療效較好：患者夜間睡眠及日常生活的質(zhì)量明顯提高（評(píng)分由3分或2分降至1分）；（3）療效一般：咳嗽的嚴(yán)重程度及頻率有所下降（評(píng)分由3分降至2分）；（4）療效差：咳嗽癥狀加重，或咳嗽評(píng)分無(wú)變化，或咳嗽嚴(yán)重程度的評(píng)分為3分。

1.2.3.2 呼氣流量峰值（PEF）測(cè)定（1）有效：PEF變異率較治療前下降；（2）療效差：PEF變異率較治療前無(wú)下降，甚至升高。

1.2.3.3 LTC4水平（1）有效：血清LTC4水平較治療前下降；（2）療效差：血清LTC4水平較治療前無(wú)下降，甚至升高。

1.2.3.4 FeNO測(cè)定（1）療效較好：FeNO水平較治療前下降，下降程度超過(guò)10 ppb或較前下降超過(guò)20%；（2）療效一般：FeNO水平較治療前下降，但下降程度不超過(guò)10 ppb或較治療前下降不超過(guò)20%；（3）療效差：FeNO水平較前無(wú)下降，甚至升高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或方差分析，符合非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組受試者治療前基本情況、咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率、血清LTC4、FeNO的測(cè)定A、B、C、D四組受試者治療前咳嗽癥狀評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.514，P=0.916）。四組受試者治療前PEF變異率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.176，P=0.912）。見(jiàn)表1。

表1 各組受試者基本信息Tab.1 Basic information of subjects in each group±s

表1 各組受試者基本信息Tab.1 Basic information of subjects in each group±s

注：各組與對(duì)照組比較，*P<0.05，#P>0.05；各組之間比較，△P>0.05

A組B組C組D組14/16#13/17#15/15#13/17#039.033±7.708#41.567±6.841#40.167±6.487#38.767±6.704#基本信息性別（男/女）年齡（歲）咳嗽癥狀評(píng)分PEF變異率（%）血清LTC4（ng/L）FeNO（ppb）對(duì)照組14/16 38.467±7.78－ －49.152±12.623－4.733±0.828△21.914±4.424△216.328±52.766*17.400±4.628 4.733±0.907△22.031±4.806△206.626±41.348*47.133±6.206 4.833±0.913△22.590±3.629△47.747±10.780#56.600±6.417 4.667±0.844△22.410±3.569△46.414±10.846#17.400±4.628

2.2 四組治療前后咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率、血清LTC4、FeNO的測(cè)定A組受試者治療1、3個(gè)月后咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率、血清LTC4水平均較治療前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B組受試者治療1、3個(gè)月后咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率、血清LTC4水平、FeNO水平均較治療前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。C組受試者治療1個(gè)月后咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率、血清LTC4水平均較治療前略降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。D組受試者治療1月后咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率均較治療前略降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 四組治療前后咳嗽癥狀評(píng)分、PEF變異率、血清LTC4、FeNO的測(cè)定Tab.2 Measurement of cough symptom score，PEF variation rate，serum LTC4，F(xiàn)eNO before and after treatment in the four groups x±s

2.3 隨訪所有完成3個(gè)月治療的57例患者均完成3個(gè)月的隨訪，A組29例患者中復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為10.345%，B組28例患者中復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為14.286%，兩組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.205、P=0.650），見(jiàn)表3。所有復(fù)發(fā)患者均予以布地奈德/福莫特羅粉治療，癥狀均在1個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)。

表3 A組與B組隨訪情況Tab.3 Follow?up status of group A and group B例

3 討論

CVA是典型哮喘的早期階段，如何早期診斷及有效治療是熱點(diǎn)問(wèn)題。CVA的診斷需要進(jìn)行綜合性分析，除肺功能檢查外，誘導(dǎo)痰液中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高及呼出氣一氧化氮增高亦有助于診斷CVA［6-8］。多數(shù)CVA患者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，有些醫(yī)院并未開(kāi)展支氣管激發(fā)試驗(yàn)，因此可變氣流受限客觀指標(biāo)主要以PEF變異率作為標(biāo)準(zhǔn)，此方法既安全，又簡(jiǎn)單易行。

國(guó)內(nèi)外研究均表明，哮喘患者血清白三烯水平在基礎(chǔ)狀態(tài)及急性發(fā)作期高于健康人，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）［9-12］。馮日昇等［13］研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特與維生素D聯(lián)合治療嬰幼兒喘息性疾病可顯著緩解患兒癥狀和體征。本研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能減低血清LTC4增高、FeNO陽(yáng)性CVA患者的FeNO水平，但對(duì)血清LTC4不高、FeNO陽(yáng)性的患者療效差，其機(jī)制可能與孟魯司特通過(guò)拮抗CysLTs受體，減輕LTC4促嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)作用相關(guān)［14-16］。與單用ICS或支氣管舒張劑相比，ICS聯(lián)合支氣管舒張劑治療能更快更有效地緩解咳嗽癥狀［17-18］，因此建議使用ICS和支氣管舒張劑（β2受體激動(dòng)劑）復(fù)方制劑，例如，氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅，但治療時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議治療時(shí)間至少8周或以上，部分患者可能需要長(zhǎng)期治療［19-20］。本研究治療時(shí)間為3月，在3月的有效治療中，治療時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好，隨訪3個(gè)月，患者復(fù)發(fā)率在10%～14%，均予以布地奈德/福莫特羅粉治療，癥狀均在1月內(nèi)好轉(zhuǎn)。因此，CVA患者的治療時(shí)間有待進(jìn)一步觀察研究。

梁玉書(shū)等［21］研究證實(shí)吸入布地奈德福莫特羅的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服孟魯司特治療CVA，與單獨(dú)吸入布地奈德福莫特羅治療CVA對(duì)比，萊切司特咳嗽問(wèn)卷LCQ評(píng)分顯著改善，提示孟魯司特提高CVA患者的生活質(zhì)量效果確切。本研究中，孟魯司特不同于布地奈德/福莫特羅，無(wú)需考慮激素的副作用，CVA患者對(duì)孟魯司特的依從性好，能夠堅(jiān)持服用。孟魯司特對(duì)血清LTC4增高的成人CVA臨床療效好，對(duì)血清LTC4不高的成人CVA臨床療效差，故對(duì)選擇用藥提供臨床依據(jù)。

本研究存在的不足之處是臨床試驗(yàn)病例數(shù)較少且未考慮CVA合并其他系統(tǒng)疾病患者的研究，今后有待加大樣本量進(jìn)一步深入研究。