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    宮腔內(nèi)灌注地塞米松對胚胎反復(fù)種植失敗患者的療效

    2021-05-28 05:59:20王梓驊任春娥任文超石海蓉
    實用醫(yī)學(xué)雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:宮腔胚胎內(nèi)膜

    王梓驊 任春娥 任文超 石海蓉

    1濰坊醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)教研室(山東濰坊261053);2濰坊醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)院(山東濰坊261042)

    臨床上對多次移植高質(zhì)量胚胎仍不能獲得臨床妊娠的現(xiàn)象稱之為胚胎反復(fù)種植失敗(recurrent implantation failure,RIF),是輔助生殖領(lǐng)域的關(guān)注和研究熱點。目前RIF的診斷標準尚無定論,多采用POLANSKI等[1]提出的標準,≥2個新鮮或凍融周期,移植≥4枚優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或2枚囊胚而未獲得臨床妊娠者。影響胚胎著床率的關(guān)鍵因素為子宮內(nèi)膜容受性和胚胎質(zhì)量[2],而RIF患者已移植多枚優(yōu)質(zhì)胚胎,故子宮內(nèi)膜容受性在RIF中起更重要的作用。近年來國內(nèi)外學(xué)者嘗試采用多種方法改善子宮內(nèi)膜容受性,如口服激素類藥物、子宮內(nèi)膜機械性刺激、宮腔鏡檢查、宮腔灌注術(shù)等[3-6],但對于不明原因性RIF臨床療效有限。胚胎種植過程精細復(fù)雜,若子宮內(nèi)膜微環(huán)境異常則引發(fā)母胎界面免疫排斥,干擾著床。地塞米松作為一種免疫抑制劑和抗炎劑,在臨床上廣泛用于自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng),但是在生殖領(lǐng)域局部作用于子宮內(nèi)膜的應(yīng)用研究較少,本研究通過凍融胚胎移植(F?ET)前宮腔灌注地塞米松磷酸鈉注射液(DexSPI),旨在改善RIF患者的宮腔微環(huán)境及臨床結(jié)局。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料選擇2018年6月至2020年10月期間在濰坊醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)院行人工周期F?ET的RIF患者作為研究對象。納入標準:年齡<40歲,擬移植胚胎均為優(yōu)質(zhì)胚胎(Ⅰ級和Ⅱ級胚胎或3BC或3CB以上囊胚,采用Gardner分級法)。排除標準:(1)子宮畸形;(2)宮腔粘連、子宮內(nèi)膜炎史;(3)雙方染色體異常;(4)子宮內(nèi)膜異位癥;(5)嚴重的內(nèi)分泌異常;(6)凝血功能異常。本研究開展前已通過醫(yī)院倫理委員會審查,所有參與者均簽署知情同意書。

    1.2 研究方法

    1.2.1 分組按隨機數(shù)字表法將納入研究的RIF患者分為研究組(內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日行宮腔灌注DexSPI)和對照組(內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日不行宮腔灌注)。

    1.2.2 內(nèi)膜準備所有研究對象均采用人工周期(激素替代周期)準備內(nèi)膜,從月經(jīng)來潮第3天起口服補佳樂(廣州拜耳醫(yī)藥)4 mg/d,根據(jù)內(nèi)膜生長速度遞增補佳樂,月經(jīng)第8天起給予腸溶阿司匹林(石家莊康力藥業(yè)有限公司)75 mg/d作為常規(guī)輔助用藥,子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm,形態(tài)為A型或者B型,給予雪諾酮(MERCK SER ONO LIMITED)90 mg/d+地屈孕酮(Abbott Healthcare Products B.V.)20 mg/d或者黃體酮軟膠囊(法國法杏大藥廠)400 mg/d+地屈孕酮20 mg/d轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜,3~5 d后移植凍融胚胎/囊胚。14 d后血β?HCG陽性者移植后30 d B超檢查確定是否為臨床妊娠。

    1.2.3 宮腔灌注DexSPI方法研究組于內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日行宮腔內(nèi)灌注地塞米松磷酸鈉注射液(DexSPI,辰欣藥業(yè)股份有限公司)5 mg(1 mL),患者排空膀胱取膀胱截石位,用碘伏常規(guī)消毒外陰及陰道,將一次性無菌人工受精管經(jīng)過宮頸內(nèi)口置入距宮底1 cm處,連接吸取1 mL DexSPI的注射器,緩慢推入宮腔,停留數(shù)秒后取出人工受精管,囑患者臥床休息30 min。對照組未行宮腔灌注。

    1.2.4 黃體支持與隨訪胚胎移植后常規(guī)黃體支持,移植后14 d查血β?HCG,陽性者移植后30 d B超觀察到孕囊或胎心搏動診斷為臨床妊娠,隨訪至胚胎移植后70 d。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 23.0軟件包行統(tǒng)計分析,計量資料以均值±標準差表示,用配對t檢驗進行比較;計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示,采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床資料本研究共入組167個周期,其中研究組84個周期,對照組83個周期,移植胚胎均為優(yōu)質(zhì)胚胎及囊胚(移植日胚胎退化、胚胎質(zhì)量差的病例已排除)。兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限、既往移植周期數(shù)、移植胚胎個數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    表1 兩組患者基本情況比較Tab.1 Basicline of patients ±s

    表1 兩組患者基本情況比較Tab.1 Basicline of patients ±s

    注:研究組囊胚移植占41.88%(49/117),對照組囊胚移植占41.59%(47/113)

    組別研究組對照組P值年齡(歲)33.24±3.35 33.29±2.97 0.92 BMI(kg/m2)23.22±3.52 23.97±3.05 0.15不孕年限(年)3.31±1.86 3.40±1.92 0.77移植周期數(shù)2.83±0.94 2.95±0.98 0.43移植胚胎個數(shù)1.39±0.49 1.36±0.48 0.68

    2.2 患者的妊娠結(jié)局兩組均未觀察到異位妊娠病例,研究組40例患者臨床妊娠,其中2例分別于移植37、42 d發(fā)生胎停育,對照組22例患者臨床妊娠,無胎停育患者。研究組臨床妊娠率及胚胎著床率均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較Tab.2 Comparision of clinical outcomes例(%)

    2.3 安全性評價研究組患者行宮腔灌注后無陰道流血、感染等不良情況發(fā)生。

    3 討論

    目前,國內(nèi)外對RIF病因的子宮內(nèi)膜、胚胎、免疫、代謝、易栓癥、精子異常等因素均進行了有益的探索,其中子宮內(nèi)膜容受性尤其受到關(guān)注。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜處于允許胚胎黏附、穿透并侵入的一種狀態(tài),引起子宮內(nèi)膜容受性降低的因素有母體子宮內(nèi)膜薄、宮腔異?;蛘尺B、子宮內(nèi)膜炎、免疫因子及黏附分子表達的改變等,其中免疫因素最為重要和復(fù)雜[7-8]。對于母體而言,胚胎是一種異體抗原,在胚胎種植過程中可引起母體的免疫排斥,因此母體對胚胎保持一定的“保護性”免疫耐受作用,是保證胚胎正常植入的前提。多數(shù)情況下,母胎界面的免疫排斥和免疫耐受在多種細胞因子的參與下(如白細胞介素?6、白細胞介素?8、腫瘤壞死因子?α、白血病抑制因子等),能夠維持一種平衡狀態(tài),避免母體與胚胎間發(fā)生嚴重的炎癥反應(yīng)。有證據(jù)表明,植入部位的局部免疫平衡對胚胎植入有重要作用,人體內(nèi)這種免疫平衡狀態(tài)受到干擾,將影響胚胎在子宮內(nèi)膜種植[9-11]。因此,維持子宮內(nèi)膜局部的免疫平衡狀態(tài)將是改善RIF患者IVF臨床結(jié)局的重要舉措。

    宮腔灌注術(shù)是指在胚胎移植前1~3 d通過向?qū)m腔內(nèi)灌注一些藥物,改善子宮內(nèi)膜的微環(huán)境及容受性,提高胚胎的種植率。既往研究發(fā)現(xiàn)[12-14],宮腔灌注人絨毛膜促性腺激素(HCG)可促進子宮內(nèi)膜調(diào)節(jié)T細胞(Treg)分泌,調(diào)節(jié)母胎界面的免疫耐受;宮腔灌注自體外周血單核細胞(PBMCs),可通過上調(diào)子宮局部白介素因子水平,提高胚胎移植臨床妊娠率,但最佳灌注劑量、次數(shù)和時機尚存爭議。張曦倩等[15]研究發(fā)現(xiàn)對RIF患者移植前宮腔灌注G?CSF可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜局部輔助T淋巴細胞Th1/Th2與Th17/Treg平衡,提高胚胎種植率和臨床妊娠率,而LIAN等[16]回顧性研究分析宮腔灌注粒細胞集落刺激因子(G?CSF)可增加內(nèi)膜厚度,但未能顯著增加RIF患者的胚胎種植率。

    地塞米松作為一種糖皮質(zhì)激素,能作用于T細胞與B細胞,減少促炎因子和自身抗體的產(chǎn)生,抑制自然殺傷(NK)細胞的毒性,起到免疫調(diào)節(jié)作用,在臨床上廣泛應(yīng)用于自身免疫疾病和防治移植后排斥反應(yīng)。在輔助生殖領(lǐng)域,已有研究[17]顯示,口服地塞米松對于RIF患者外周血Th1/Th2細胞比例失衡具有調(diào)節(jié)作用。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[18-20],宮腔灌注地塞米松可以改善子宮內(nèi)膜NK細胞比例異常的RIF患者的妊娠結(jié)局;對于宮腔鏡檢查提示慢性子宮內(nèi)膜炎的RIF患者,宮腔灌注抗生素+地塞米松注射液效果優(yōu)于單純抗生素治療,認為與地塞米松改變宮腔內(nèi)局部免疫環(huán)境有關(guān)。本研究排除了子宮畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位癥、遺傳及凝血異常等導(dǎo)致RIF的不利因素,選擇不明原因的RIF患者作為研究對象,研究組與對照組間患者年齡、BMI、內(nèi)膜準備方式、既往移植周期數(shù)、移植胚胎數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異,移植日胚胎評分均為優(yōu)質(zhì)胚胎,囊胚占比均衡,結(jié)果顯示F?ET前內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日行宮腔灌注DexSPI患者的臨床妊娠率及胚胎著床率均顯著高于對照組,與之前學(xué)者用地塞米松對子宮內(nèi)膜NK細胞異常及慢性子宮內(nèi)膜炎的RIF患者治療效果一致,筆者認為可能與DexSPI局部調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜中輔助T淋巴細胞平衡、促進黏附分子分泌,抑制母胎界面免疫排斥反應(yīng),維持母體與胚胎之間的免疫平衡狀態(tài)有關(guān)。但因本研究為一項初步研究,樣本量較少,妊娠患者相對較少,尤其是對照組,隨訪統(tǒng)計早期流產(chǎn)率不能客觀說明臨床問題,需要繼續(xù)擴大樣本量、增加評價指標。

    綜上所述,對于不明原因的RIF患者,再次移植前可以嘗試行宮腔內(nèi)灌注地塞米松磷酸鈉注射液以改善其妊娠結(jié)局,其簡單易行,但是確切療效及作用機制尚需更大樣本量進行研究證實,在接下來的工作中,會進一步研究地塞米松注射液參與母胎界面免疫調(diào)節(jié)的作用機制,為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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