術(shù)前血漿纖維蛋白原水平對扁桃體切除術(shù)后出血的預(yù)測作用

李正華 陳永國

(1.四川省會理縣人民醫(yī)院耳鼻咽喉科 會理 615100；四川省攀枝花市中心醫(yī)院耳鼻喉科 攀枝花 617067)

扁桃體切除術(shù)是耳鼻喉科最常進(jìn)行的外科手術(shù)之一，扁桃體切除術(shù)后出血(post-tonsillectomy hemorrhage，PTH)是這種常見手術(shù)的最大風(fēng)險(xiǎn)之一，發(fā)生率為2%～21.4%[1-2]。在這些出血患者中，有1%～5%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重出血，需要在全身麻醉下進(jìn)行第2次手術(shù)[3-4]。目前有很多關(guān)于術(shù)前血液指標(biāo)的檢測，其中凝血指標(biāo)，尤其是凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)，部分凝血酶時(shí)間(partial thrombin time, PT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)通常用于預(yù)測PTH的發(fā)生。然而，這些指標(biāo)都不具有特異性，因此還需要進(jìn)一步探索有效的標(biāo)志物以更好地預(yù)測PTH[5]。纖維蛋白原(fibrinogen, FⅠB)是重要的炎癥蛋白之一，在急性促炎性免疫反應(yīng)和凝血級聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[6]。FⅠB或纖維蛋白降解產(chǎn)物(如D-二聚體)的血漿濃度升高可以視作促炎狀態(tài)的可靠指標(biāo)。大體上說，特定的細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)志物，例如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，ⅠL-1β)或ⅠL-6，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且與嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)增加高度相關(guān)[7]。同樣，口腔的慢性感染也與促炎性細(xì)胞因子水平升高以及口腔黏膜出血趨勢增加有關(guān)[8]。因此，我們認(rèn)為術(shù)前常規(guī)評估FⅠB的血漿水平是預(yù)測PTH廉價(jià)、有效的指標(biāo)。本研究的主要目的是確定術(shù)前血漿FⅠB水平是否具有預(yù)測PTH的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料 本研究回顧分析2013年1月～2018年8月在會理縣人民醫(yī)院耳鼻喉科行扁桃體切除術(shù)的所有患者，共435例。為了排除炎癥急性期對FⅠB基線水平的影響，所有患者都是在急性扁桃體炎控制3周后進(jìn)行手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少術(shù)前凝血和炎癥指標(biāo)檢測數(shù)據(jù)；②使用抗凝藥物；③凝血功能障礙；④扁桃體腫瘤患者和扁桃體周圍膿腫患者；⑤醫(yī)療記錄不完整。共排除62例患者。

將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的373例患者按照術(shù)后是否出血分為術(shù)后出血組和對照組。對比術(shù)前血漿FⅠB水平與術(shù)后出血的關(guān)系。手術(shù)均由有至少8年以上手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師進(jìn)行。所有手術(shù)均在全身麻醉下進(jìn)行，采用冷鋼剝離和雙極透熱止血。平均住院時(shí)間為4 d，術(shù)后7～10 d在門診進(jìn)行常規(guī)隨訪檢查。本研究的實(shí)施經(jīng)過會理縣人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)前評估和術(shù)后隨訪 記錄每例患者的術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)，其中炎性指標(biāo)包括白細(xì)胞(white blood cell, WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，N)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)；凝血指標(biāo)包括PT、APTT、TT、血 小 板 計(jì) 數(shù)(platelet count, PLT)和FⅠB。對于出血患者，記錄術(shù)后出血時(shí)間，否則每7～10 d進(jìn)行一次隨訪，共隨訪1個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。術(shù)后出血組和對照組計(jì)量指標(biāo)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，分類指標(biāo)采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的出血率采用Kaplan-Meier(k-m)生存分析和log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行對比。采用Cox回歸分析評估不同因素對預(yù)后的 影響，并以相應(yīng)的95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)計(jì)算危險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)找出指標(biāo)的臨界值并比較不同指標(biāo)的預(yù)測效能。雙尾P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清學(xué)參數(shù)對比 373例患者中，291例(78.0%)未出現(xiàn)術(shù)后出血，82例發(fā)生術(shù)后出血(22.0%)。平均出血時(shí)間為術(shù)后(8±3)d，其中3例患者(0.8%)在術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重出血，8例(2.1%)在術(shù)后24～72 h發(fā)生嚴(yán)重出血；術(shù)后第4～7天發(fā)生出血53例(14.2%)；其余18例(4.8%)在第8～20天發(fā)生術(shù)后出血。與對照組相比，術(shù)后出血組患者的ESR、APTT和FⅠB均顯著升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048、0.021、0.012)。對照組和術(shù)后出血組在WBC、N、PT、TT和PLT參數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 術(shù)后出血組和對照組患者的基線數(shù)據(jù)對比

2.2 術(shù)前血漿FⅠB水平升高與術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測使用ROC曲線比較ESR、APTT和FⅠB在PTH風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中作用，如圖1所示。三者的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分 別 為0.713(0.615～0.810)、0.730(0.634～0.827)和0.837(0.779～0.895)，因此FⅠB在三者中的預(yù)測作用最好。ROC曲線計(jì)算FⅠB最高的尤登指數(shù)為58.2%，臨界值為3.6 g/L。在該截?cái)嘀堤?，預(yù)測PTH的敏感度和特異度分別為73.2%和76.3%。陽性預(yù)測值為46.5%，陰性預(yù)測值為91.0%，陽性似然比為3.09，陰性似然比為0.35，正確率為75.6%。

2.3 FⅠB水平升高可作為RTH的預(yù)測指標(biāo) 使用單因素和多因素Cox分析確定PTH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如表2、3所示。單因素分析結(jié)果表明，術(shù)前血清FⅠB和ESR高水平與術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)PTH的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(ESR：HR=1.31, 95%CI為1.03～1.81，P=0.044；FⅠB：HR=1.51，95%CI為1.24～2.62，P=0.006)。將單因素分析中P＜0.1的變量進(jìn)入多變量分析中，結(jié)果表明，只有FⅠB水平升高是預(yù)測PTH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.011)， 術(shù)前血清高水平FⅠB的出血風(fēng)險(xiǎn)是低水平FⅠB的1.4倍。

表2 術(shù)后出血預(yù)測因素的Cox分析

3 討論

以往研究[9]表明，F(xiàn)ⅠB水平與創(chuàng)傷或心臟手術(shù)后患者圍術(shù)期和術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，揭示了FⅠB水平作為出血預(yù)測標(biāo)志物的效能。本研究探討了術(shù)前FⅠB水平升高與PTH的相關(guān)關(guān)系。

FⅠB來源于促炎性細(xì)胞因子(例如ⅠL-1?和ⅠL-6)對于肝細(xì)胞的刺激，正常血漿FⅠB濃度通常為2～4 mg/mL[10]。FⅠB的主要功能是增強(qiáng)受傷部位血小板的凝集和纖維蛋白凝塊的形成來進(jìn)行凝血，此外FⅠB及其降解產(chǎn)物還具有重要的促炎功能，通過獨(dú)特的配體-受

圖1 ESR、APTT和FIB水平用于預(yù)測PTH的ROC曲線分析

表3 術(shù)后出血預(yù)測因素的Cox多因素分析

圖2 FIB水平在PTH的生存分析

根據(jù)術(shù)前FⅠB水平分組后進(jìn)行K-M生存曲線分析，如圖2所示。結(jié)果顯示，術(shù)前高FⅠB水平的患者術(shù)后出血率顯著高于低FⅠB水平者，高FⅠB水平的出血率為32.9%，低FⅠB水平的出血率為17.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。體相互作用結(jié)合并激活多種免疫細(xì)胞的能力[11]。因此，F(xiàn)ⅠB用于出血預(yù)測標(biāo)志物，有其潛在的病理生理機(jī)制。大多數(shù)接受扁桃體切除術(shù)的患者都有扁桃體的長期或反復(fù)感染，而FⅠB不僅在全身性凝血過程中起著重要作用，而且在促炎反應(yīng)和抵抗口腔病原體的免疫防御中都起著至關(guān)重要的作用。唾液中含有纖維蛋白因子以及一些其他組織因子，是一種外在凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵引發(fā)劑，這些因子會使口腔黏膜中的纖維狀滲出物凝固[12]。另一方面，纖溶酶原以及唾液組織纖溶酶原激活劑的活性也觸發(fā)了纖溶過程。此外，口腔中的微生物群也會影響纖維蛋白生成和纖維蛋白溶解之間的微妙平衡。 Waldetoft等[13]描述了唾液通過外部和固有的凝血途徑激活血漿凝結(jié)系統(tǒng)的過程：當(dāng)血凝塊包裹住細(xì)菌菌落時(shí)，細(xì)菌可以通過鏈激酶的分泌和宿主纖溶酶原的激活來誘導(dǎo)纖維蛋白溶解而逃逸。隨后，A/C和G群鏈球菌會將凝血級聯(lián)轉(zhuǎn)變至纖溶狀態(tài)，從而增加口腔黏膜出血的可能性，這是口腔慢性炎性疾病導(dǎo)致出血的主要原因[13]。因此，與健康人群相比，口腔黏膜受損或反復(fù)發(fā)炎部位的纖維沉積越多，血漿FⅠB水平也更高[10]，患者發(fā)生術(shù)后出血的可能性就更高。本研究中FⅠB水平是眾多因素中唯一與術(shù)后出血相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也可能顯示術(shù)后出血的患者很可能在術(shù)前已經(jīng)呈持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)。

本研究373例患者中，有22.0%(82例)出現(xiàn)術(shù)后顯著出血。為了使評估更加同質(zhì)化，本研究僅包括扁桃體切除術(shù)的患者，因?yàn)樵谳^小年齡患者進(jìn)行扁桃體切除術(shù)時(shí)通常與腺樣體切除術(shù)相結(jié)合。因此，本研究納入患者的平均年齡為34.1歲。此外，有研究[14-15]表明，熱去除扁桃體會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究均采用了冷鋼剝離與雙極透熱療法的結(jié)合，沒有潛在的偏倚。

既往研究發(fā)現(xiàn)很多因素可能與術(shù)后出血相關(guān)。就性別而言，有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)男性與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，但存在爭議。在本研究中，男女比例均衡，Cox分析也并未顯示性別為危險(xiǎn)因素(P=0.217)。此外，其他凝血指標(biāo)是最常見用于判定患者出血風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[18]，然而除了FⅠB水平之外，本研究未發(fā)現(xiàn)其他指標(biāo)與術(shù)后出血顯著相關(guān)。雖然2組患者的APTT差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但APTT并不是術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

然而，PTH的原因是多樣的，有手術(shù)操作的因素，也有患者局部及全身因素。既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，患者自身的疾病狀態(tài)，如高血壓、肝臟疾病、風(fēng)濕性疾病等，都會顯著增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。除了自身疾病狀態(tài)以外，生活習(xí)慣、教育程度、睡眠狀況等都會影響患者的術(shù)后出血程度[20]。雖然本研究排除了手術(shù)操作對術(shù)后出血的影響，但由于是回顧性研究，分析時(shí)缺乏患者本身的數(shù)據(jù)，因此可能對結(jié)果造成一定的影響。此外，單中心研究以及較少的樣本量也是本研究的不足，結(jié)論需要多中心研究進(jìn)一步確認(rèn)。

總之，扁桃體切除術(shù)是耳鼻喉科學(xué)領(lǐng)域中最常見的外科手術(shù)之一，本研究結(jié)果顯示術(shù)前FⅠB升高與扁桃體切除術(shù)后嚴(yán)重出血的可能性增加有關(guān)。術(shù)前高FⅠB水平患者術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)是低FⅠB水平的1.4倍，其預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)75.6%，F(xiàn)ⅠB水平可以作為扁桃體切除術(shù)前篩查標(biāo)志物。