計算機化認知矯正治療對精神分裂癥患者認知功能的影響

胡國芹，楊程青，呂欽諭，趙靜，朱明環(huán)，易正輝#，戴興海#

1.上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海200011；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海200030；3.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海200122

眾多研究顯示認知功能障礙已經(jīng)成為目前慢性精神分裂癥患者的主要癥狀之一，也是影響患者社會功能康復和疾病預后的重要因素［1］。近年來慢性精神分裂癥患者認知功能的障礙越來越受到社會的普遍關注。目前針對精神分裂癥認知功能損害的治療手段大致可以分為3大類：①藥物治療：傳統(tǒng)抗精神病藥對認知功能有進一步損害，而新型抗精神病藥對認知功能的改善作用仍較弱［2］。②重復經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）：Iimori等［3］研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療對精神分裂癥患者的認知功能沒有顯著療效。③認知行為治療：很難真正達到持久、穩(wěn)定的效果［4］。由于藥物治療、物理治療和心理治療效果均不能令人滿意，所以很多研究者希望尋找新的治療方法，來恢復精神分裂癥患者的認知功能。在這一背景下產(chǎn)生了計算機認知矯正治療（computer cognitive remediation therapy，CCRT）。CCRT是通過對認知矯正治療（cognitive remediation therapy，CRT）的治療內(nèi)容進行優(yōu)化、改編，再通過計算機程序進行處理的認知治療方法［5］。

多數(shù)研究［6-9］表明，CCRT能改善精神分裂癥患者的認知功能，并且療效在治療結束后一段時間內(nèi)依然存在。然而，與這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)相反，Dickinson等［10］研究發(fā)現(xiàn)，CCRT組在一系列認知和功能結果測量方面的表現(xiàn)并沒有明顯好于對照組。另一項研究［11］重復了類似的結果，即CCRT后認知功能量表的評分并沒有改善，并且從照料者的評估角度來看，CCRT并沒有取得預期效果。綜上所述，CCRT對精神分裂癥認知功能改善的研究結果不盡一致。慢性精神分裂癥主要以認知功能損害為主，也是目前國際公認的治療難點，嚴重影響其預后和回歸社會。本研究對慢性精神分裂癥患者進行CCRT，以探討CCRT對認知功能的作用和相關機制，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究所需樣本量計算采用單側檢驗，設定檢驗水準α=0.05，檢驗效能1-β=0.85，脫落率以10%計算，根據(jù)Gpower計算軟件，所需樣本量為每組各81例。

納入20l8年1月—2019年1月在上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者162例。入組標準：①年齡18～55歲，漢族，男女不限。②符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ifth Edition，DSM-V）精神分裂癥診斷標準。③病程或者持續(xù)接受抗精神病藥物治療＞2年，病情穩(wěn)定至少1個月。④陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）＜70分。⑤采用中國修訂韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale Revised in China，WAIS-RC）評估患者智力水平［12］，智商（intelligence quotient，IQ）＞80。⑥文化、社會及受教育背景足以理解知情同意和研究內(nèi)容。排除標準：①合并符合DSM-V除精神分裂癥以外的診斷。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病。③過去2個月有存在酒精（乙醇）或其他物質(zhì)依賴或濫用者，使社會和認知功能顯著缺損。④在過去1年中，有喪偶等重大生活事件。⑤嚴重自殺企圖者，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale-17，HAMD-17）量表第3項“自殺”≥3分。⑥當前患者嚴重的不穩(wěn)定的軀體疾病。⑦孕婦和哺乳期女性。⑧近1個月接受過改良電抽搐治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）、rTMS治療者。⑨既往接受過連續(xù)3個月以上系統(tǒng)心理治療無效者。

本研究在美國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）注冊，注冊號為NCT03772951。研究通過上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準（批件號：2018-06-001）。知情同意書由所有患者和監(jiān)護人同時簽署。

1.2 研究方法

1.2.1分組與評估方法按照隨機數(shù)字表將162例慢性精神分裂癥患者分為病例組（CCRT組）81例和對照組（health control group，HC組）81例。入組時對患者精神癥狀的評定至少由2名副高級職稱以上的精神科醫(yī)師進行診斷。醫(yī)生和患者對治療方法均采取雙盲。對照組予以常規(guī)抗精神病藥物治療，CCRT組予以CCRT聯(lián)合常規(guī)抗精神病藥物治療。2組統(tǒng)一在入組時、治療12周末以神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）評估認知功能，親和素-生物素復合酶聯(lián)免疫吸附試驗（avidinbiotincomplex-enzyme linked immune sorbent assay，ABC-ELISA）檢測血漿腦源性神經(jīng)生長因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptors B，TrK-B）表達水平。

1.2.2 CCRT按認知矯正治療的治療手冊進行，該治療手冊最初由澳大利亞學者Delahunty和Moric制定［13］，北京回龍觀醫(yī)院對其進行漢化。治療手冊包括3個部分，分別是認知轉(zhuǎn)換模塊、工作記憶模塊、計劃模塊。CCRT治療頻次：4次/周，每次45 min，共12周。

（1）認知轉(zhuǎn)換模塊：這是針對執(zhí)行功能中的認知靈活性部分。在其中的2個階段中，提供了一系列由易到難的任務讓患者完成。強調(diào)讓患者練習在2個不同的認知過程之間的轉(zhuǎn)換，以及對一個認知過程的保持。以其中的數(shù)字任務為例。在一張數(shù)字表中，要求患者按治療師的指令從上到下對每一行數(shù)字挑出奇數(shù)或偶數(shù)，指令隨機出現(xiàn)。患者在接受一個指令后，必須對目前的認知過程進行保持；而接到另一個指令后，就必須相應地轉(zhuǎn)換到另一個認知過程中去。通過該模塊的練習，患者將在認知轉(zhuǎn)換和保持、自我監(jiān)督、行為的自我調(diào)整等技能方面有所提高。

（2）工作記憶模塊：主要針對執(zhí)行功能中的工作記憶部分。該部分有16個階段，亦按由易到難的原則設置了一系列的任務由患者完成。強調(diào)患者同時保持多個信息過程，并在此過程中訓練進行轉(zhuǎn)換和排序的能力。以延遲反應任務為例。要求患者按一定順序?qū)σ粋€較為復雜的圖形進行描述，如“田”，然后向患者提供另一些圖形讓患者比較其異同，并用相應手勢表示。在該任務中患者必須按一定順序記住原圖形，然后對新圖形進行認知和比較。通過該模塊的練習，患者在諸如工作記憶、順序、整體認知、語言表述、行為的自我調(diào)整和自我監(jiān)督等技能上得到相應的提高。

（3）計劃模塊：大量工作記憶模式的任務及工作記憶練習將在計劃模式中繼續(xù)，但計劃模塊中的材料更難，更復雜。在工作記憶模塊中，是對確定的認知過程進行反復訓練；而在計劃模式中，強調(diào)在以目標取向的方式中運用這些過程。以積木任務為例。根據(jù)指導者的指令，患者要用不同的形狀、大小、顏色的積木搭出不同的積木塔。在這一過程中，患者在指導者幫助下根據(jù)目標設定子目標，如顏色選擇、大小選擇、形狀選擇和順序確定等，通過設定子目標的訓練，提高了患者形成計劃的能力。

1.2.3 RBANS評價由專業(yè)人員應用RBANS評價2組間認知功能狀況，RBANS是由Randolph等［14］開發(fā)用來測量認知功能的工具，具有測查時間短（完成全部測查只需25～30 min）、被試合作性好、測查工具方便攜帶等優(yōu)點。張保華等［15］對量表進行翻譯，具有良好的信效度。RBANS對精神分裂癥［16］和有認知損害的其他精神障礙均有較好的識別效果。RBANS量表包含5個方面，由12個分測驗組成，包括即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意功能、延時記憶、注意功能、延時記憶等。

1.2.4 ABC-ELISA測定采用ABC-ELISA法測定BDNF和TrK-B蛋白表達水平。用抗人BDNF和TrK-B單抗包被于酶標板上，標準品和樣品中的BDNF和TrK-B與單抗結合，加入生物素化的抗人BDNF和TrK-B，形成免疫復合物連接在板上，辣根過氧化物酶標記的鏈霉和素與生物素結合，加入底物工作液，顯藍色，最后加終止液硫酸，測D值（450 nm），BDNF和TrK-B濃度與D值成正比，通過繪制標準曲線求出標本中BDNF和TrK-B濃度。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0軟件，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)用x±s表示，基線定量資料組間比較采用t檢驗，率的比較用R×C列聯(lián)表檢驗?；€期認知功能和血漿BDNF及TrK-B蛋白表達水平2組間采用配對樣本t檢驗，2組治療后與基線期、治療后2組間認知功能和血漿BDNF，以及TrK-B蛋白表達水平數(shù)據(jù)比較使用重復測量方差分析。重復測量方差分析重測變量如不符合球形檢驗，參看多變量檢驗Pillai結果，采用SNK進行事后檢驗。治療前后認知功能的改善與蛋白表達的改變之間的相關性用一般線性模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者人口學信息

CCRT組入組81例，失訪4例（1例由于眼睛適應不了電腦，1例由于軀體疾病退出，2例無法堅持認知測試），實際入組77例；HC組入組81例，失訪4例（4例無法堅持認知測試），實際入組77例。

剔除失訪數(shù)據(jù)后，對入組患者數(shù)據(jù)進行分析。CCRT組和HC組比較，在性別、年齡和病程、受教育年限及PANSS總分的差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 2組患者間認知功能的比較

2組患者治療結果見表2。治療前RBANS評分，各維度間差異無統(tǒng)計學意義。組間兩兩比較結果顯示：CCRT組的治療12周末和基線期RBANS各維度評分相比差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）；CCRT組和HC組在治療12周末的RBANS各維度評分比較差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）；HC組的治療12周末與基線期認知功能比較各維度評分比較差異無統(tǒng)計學意義。

表2 2組治療前后認知功能的比較（分）Tab2 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment（score）

2.3 2組患者治療前后血漿相關指標對比

2組患者在治療前后血漿BDNF、TrK-B蛋白表達差異無統(tǒng)計學意義。組間兩兩比較結果顯示：CCRT組治療12周末與基線期血漿BDNF（t=-3.081，P=0.002）、TrK-B（t=-3.847，P=0.000）蛋白表達水平比較差異有統(tǒng)計學意義；2組在治療12周末血漿BDNF（t=2.753，P=0.007）、TrK-B（t=2.460，P=0.015）蛋白表達水平比較差異有統(tǒng)計學意義。HC組治療前后血漿BDNF、TrK-B蛋白表達差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 2組治療前后BDNF、TrK-B蛋白表達水平的比較（pg/mL）Tab 3 Comparison of BDNF and TrK-B protein expression levels between the two groups before and after treatment（pg/mL）

2.4 認知功能的改善與血漿相關指標變化的相關性

對認知功能各維度的改善情況與血漿BDNF和TrK-B蛋白表達水平的改變進行相關分析，結果發(fā)現(xiàn)BDNF蛋白表達水平的改變與詞匯學習（r2=1.598，P=0.019），故事復述（r2=1.495，P=0.038），數(shù)字廣度（r2=1.855，P=0.004），故事回憶（r2=1.459，P=0.047）和注意功能（r2=1.673，P=0.012）的改善有顯著相關性，TrK-B蛋白表達水平的改變與圖畫命名的改善有顯著相關性（r2=1.582，P=0.034），詳見表4。

表4 BDNF、TrK-B蛋白表達水平變化與認知功能改善的相關性分析Tab 4 Correlation analysis between changes in BDNF and TrK-B protein expression levels and improvement of cognitive function

3 討論

慢性精神分裂癥患者由于長期住院、不接觸社會，很多患者殘留陰性癥狀和認知功能障礙，導致患者社會功能退縮。目前大多數(shù)醫(yī)生比較注重精神分裂癥患者的陽性癥狀，使用抗精神病藥物的治療效果也相對較好，但是對陰性癥狀和認知功能的重視程度還是不夠，藥物治療、物理治療和心理治療的效果也不理想。因此，需要尋找切實有效的治療方法，給慢性精神分裂癥的認知功能和陰性癥狀帶來質(zhì)的改變，從而改善慢性精神分裂癥患者的預后，提高生活質(zhì)量。

本研究重復測量方差分析結果顯示，治療12周末CCRT組與HC組相比RBANS各維度評分差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），CCRT組治療12周末與基線期比較RBANS各維度評分差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），HC組治療前后RBANS各維度差異無統(tǒng)計學意義。提示慢性精神分裂癥患者通過堅持CCRT，可以顯著降低精神分裂癥患者認知功能的受損程度。本研究與既往國內(nèi)外某些研究結果一致。目前國內(nèi)關于CCRT對精神分裂癥認知功能的療效研究差不多有19項［17］，結果均支持CCRT對精神分裂癥認知功能障礙有顯著療效。截至2019年，國外關于CCRT對精神分裂癥認知功能影響的研究有40項，Reser等［18］進行了meta分析，在40篇文章中總共納入1 681名精神分裂癥患者執(zhí)行CCRT，約56%患者可以從中獲益。也有個別研究［19］提示CCRT對精神分裂癥的認知功能改善相比對照組并無顯著效果。總結陰性結果的原因，各個研究所采用的CCRT技術不同；入組患者的年齡分布、臨床癥狀、認知水平、病程長短等不同；訓練時長從25～120 min，每周1～5次，持續(xù)3～6個月不等；認知功能評定工具如MCCB、威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin Card Sort test，WCST）、WAIS、RBANS等也不盡相同，這些因素都有可能導致研究結果不同。

CCRT組治療12周末與基線期血漿BDNF（t=-3.081，P=0.002）、TrK-B（t=-3.847，P=0.000）蛋白表達水平相比差異有統(tǒng)計學意義，2組在治療第12周末血漿BDNF（t=2.753，P=0.007）、TrK-B（t=2.460，P=0.015）蛋白表達水平相比較差異有統(tǒng)計學意義。HC組治療前后血漿BDNF、TrK-B蛋白表達差異無統(tǒng)計學意義。目前國內(nèi)外研究者對CCRT產(chǎn)生療效的原因尚未得出定論，但提出了各種探索性的理論。Ramsay等［20］研究發(fā)現(xiàn)認知矯正治療的理論基礎是神經(jīng)可塑性（neural plasticity，NP），即神經(jīng)系統(tǒng)為了主動適應和反映外界環(huán)境各種變化，能夠發(fā)生結構和功能的改變，并且維持一段時間。NP具有主動性。腦科學研究告訴我們，通過適當?shù)拇碳ず陀柧殻竽X能極大地改變和重構自己，變得更加高效［21］。在處理信息、集中注意力、記憶、創(chuàng)造性思維、解決新問題方面更有效率。因此，NP需要適當?shù)挠柧?。CCRT正是基于該理論，通過一系列訓練，教授患者學會用于解決問題的信息加工策略，即提高監(jiān)督注意系統(tǒng)能力，改善認知功能［22］。但NP很難通過簡易的手段監(jiān)測到，所以需要找到方便監(jiān)測的指標來反映NP的變化。Habtemariam等［23］和Wang等［24］研 究 表 明 神 經(jīng) 營 養(yǎng)因子，尤其是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF及TrK-B在調(diào)節(jié)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及成長中發(fā)揮重要作用，能支持神經(jīng)元成活，促進神經(jīng)元生長、分化及維持其功能。細胞培養(yǎng)及動物模型研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與TrK-B能防止或抑制各種損害引起的神經(jīng)元死亡，它們引起的分化反應可改變神經(jīng)元的電生理性質(zhì)和神經(jīng)細胞的命運。低濃度的BDNF與TrK-B表達水平容易導致受損神經(jīng)細胞無法及時修復，對大腦正常功能的維持不利。有研究指出，精神分裂癥患者腦BDNF濃度與血漿BDNF濃度存在正相關［25］，血液中BDNF濃度可以反映腦中BDNF的表達水平［26］。因此，血漿BDNF與TRK-B結合發(fā)揮生理作用，考慮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性有關。本研究通過一般線性模型分析發(fā)現(xiàn)BDNF蛋白表達水平的改變與詞匯學習（r2=1.598，P=0.019）、故 事 復 述（r2=1.459，P=0.038）、數(shù)字廣度（r2=1.855，P=0.004）、故事回憶（r2=1.459，P=0.047）和注意功能（r2=1.673，P=0.012）的改善有顯著相關性，TrK-B蛋白表達水平的改變與圖畫命名的改善有顯著相關性（r2=1.582，P=0.034）。提示血漿BDNF與TrK-B表達水平可能作為預測部分認知功能情況的指標之一。在精神分裂癥康復期可以通過檢測血漿BDNF與TrK-B表達水平，提前預知詞匯學習、故事復述、數(shù)字廣度、故事回憶、注意功能和圖畫命名在陽性癥狀緩解后的可能受損情況，便于提前制定認知功能康復方案時有的放矢。

綜上所述，慢性精神分裂癥患者在常規(guī)抗精神病藥物治療基礎上輔以CCRT，可以有效地改善認知功能，其中詞匯學習、故事復述、數(shù)字廣度、故事回憶和注意功能的改善與血漿BDNF蛋白表達水平的改變顯著相關，圖畫命名的改善與TrK-B蛋白表達水平的改變顯著相關。本研究尚存在一些不足：首先，CCRT治療12周后沒有對認知功能進行定期隨訪，對后期認知功能的維持狀況可能無法全面掌握；其次，在設置HC組的時候，應該加設無明顯作用的計算機化活動作為對照，排除計算機化活動手段帶來的偏倚。后期，可以通過優(yōu)化治療方案，深入探究CCRT治療對精神分裂癥的認知功能的療效和相關機制。

參·考·文·獻

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