消融前刺激性甲狀腺球蛋白對分化型甲狀腺癌合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷價值

柴紅，黃琴，陳澤泉，楊佳歡，余永利

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學科，上海201306

近年來，全世界范圍內(nèi)甲狀腺癌的檢出率顯著上升［1-4］，大多數(shù)新發(fā)現(xiàn)的病例都是在無癥狀的初始階段或偶然發(fā)現(xiàn)的；但瘤體較大的腫瘤及晚期腫瘤的發(fā)病率也有所上升［3］。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的隨訪目的是早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶，因為其對預(yù)后有很大影響。因此，在初始階段需要一個預(yù)后參數(shù)來確定腫瘤復(fù)發(fā)的風險。在術(shù)后早期，碘消融前促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）刺激性甲狀腺球蛋白（preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg）水平可作為早期預(yù)后評估指標，對評估術(shù)后疾病狀態(tài)有重要作用；但目前尚未建立可靠的、普遍接受的精確標準來指導術(shù)后疾病狀況的正確評估［5］。

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（nodular goitre，NG）常見于成年女性。成人這種疾病的病因與碘營養(yǎng)狀況、自身免疫功能紊亂和局部放射治療有關(guān)。討論NG合并甲狀腺癌的發(fā)生率、病因的文獻較多［6-8］；但有關(guān)這類疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，以及治療和預(yù)后的研究相對較少。在DTC合并NG的患者中，對于ps-Tg預(yù)測疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的截斷值，目前尚未見相關(guān)研究報道。因此，本研究回顧了268例DTC合并NG的病例資料，分析患者的臨床病理特征、實驗室指標和隨訪情況，評估ps-Tg在患者術(shù)后早期階段對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的預(yù)測意義及其截斷值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2010—2018年在上海市第六人民醫(yī)院核醫(yī)學科接受131I治療的2 031例DTC患者的臨床資料進行回顧性分析。其中，DTC合并NG的患者287例，將病例及隨訪資料完整的268例納入研究。納入標準：①手術(shù)切除標本的組織病理學檢查結(jié)果證實為DTC合并NG。②具有詳細的病例資料，如腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、131I治療后的隨訪情況等。③甲狀腺全切除或近全切除術(shù)后患者。④隨訪期超過6個月。⑤血清甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）、Tg水平均采用電化學發(fā)光免疫法檢測；血清TgAb＞40 mIU/L表示陽性。⑥刺激后的血清Tg水平通過停用左旋甲狀腺素（LT4）3～4周（內(nèi)源性促甲狀腺素刺激）測定。排除標準：缺少實驗室檢測數(shù)據(jù)或消融時TSH濃度＜30 U/L，無碘掃描結(jié)果。

1.2 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷標準

甲狀腺癌局部或遠處轉(zhuǎn)移的診斷基于病理診斷，臨床癥狀，血清刺激性Tg和TgAb水平，131I治療后全身掃描（131I-WBS）、131I-SPECT/CT、全身骨掃描（99mTc-MDP），正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（18FDG-PET），頸部超聲，X線片，CT或磁共振成像（MRI）檢查，手術(shù)以及細針穿刺活檢等臨床常規(guī)檢測手段。

關(guān)于DTC患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷，可依據(jù)以下3個方面：①病理診斷報告提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。②131I-WBS證實甲狀腺床外的攝碘灶，至少1項影像學檢查結(jié)果（X線、CT或MRI等）提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，以及血清Tg水平升高。③131I-WBS陰性，但懷疑復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；如果其他影像學檢查結(jié)果陽性并伴有血清Tg水平升高，則考慮復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 20.0和MedCalc 19.0進行統(tǒng)計分析和圖像制作。定性資料用頻數(shù)（百分率）表示，定量資料用x±s表示。均數(shù)的比較采用單因素方差分析。率的比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析預(yù)測術(shù)后早期階段遠處轉(zhuǎn)移的危險因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線判斷術(shù)后早期階段ps-Tg對甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷價值，計算曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）。采用MedCalc計算ps-Tg的敏感度、特異度以及ps-Tg的截斷值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

共納入268例DTC合并NG患者（男性80例，女性188例）。平均隨訪（12.5±3.7）個月，總復(fù)發(fā)率為30.22%（81例），其中局部轉(zhuǎn)移36例、遠處轉(zhuǎn)移45例。直徑＜1 cm的微小癌占19.03%（51例）。TgAb陽性者68例（25.37%）。將 患 者 分 為NG合 并 乳 頭 狀 癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）組和NG合并其他類型DTC組。NG合并PTC組230例（男性66例，女性164例），平均年齡（46.02±13.45）歲；NG合并其他類型DTC組38例（男性14例，女性24例），平均年齡（47.08±15.3）歲。NG合并其他類型DTC組中，濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）23例，濾泡型乳頭狀癌12例，混合癌（FTC和PTC）3例。2個亞組患者臨床特征的比較見表1。結(jié)果顯示：NG合并PTC患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于NG合并其他類型DTC患者（Pearsonχ2=18.458，P=0.000）；NG合并PTC患者的遠處轉(zhuǎn)移率明顯低于NG合并其他類型DTC患者（Pearsonχ2=6.930，P=0.017）；比較2組的性別比、TNM分期和風險分層，差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 Logistic回歸分析預(yù)測術(shù)后早期階段遠處轉(zhuǎn)移的風險因子

對所有患者的基線特征，包括性別、診斷年齡、T分期、包膜外侵犯、是否多灶、病理類型、TSH、TgAb、ps-Tg水平以及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（是否N1b）進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：ps-Tg（OR=1.002，P=0.005）、N1b（OR=0.235，P＝0.001）和組織病理類型（OR=0.263，P=0.012）與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；而其他因素與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（表2）。

表1 NG合并不同類型DTC患者臨床病理特征的比較Tab 1 Comparison of clinicopathological features of NG patients with different types of DTC

表2 Logistic回歸分析預(yù)測早期轉(zhuǎn)移的風險因子Tab 2 Logistic regression analysis in predicting risk factors of early metastasis

2.3 DTC合并NG患者中ps-Tg的ROC曲線分析

為了評估ps-Tg對DTC合并NG患者術(shù)后早期階段腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的預(yù)測意義，采用ROC曲線分析來確定敏感度和特異度最優(yōu)的診斷截斷值。結(jié)果顯示（圖1）：在DTC合并NG患者中，ps-Tg最優(yōu)的診斷截斷值為26.97 ng/mL（敏感度66.7%，特異度83.3%），曲線下面積為0.795（95%CI 0.742-0.842）。

圖1 Ps-Tg水平預(yù)測術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ROC曲線Fig 1 ROC curve of ps-Tg values in predicting early postoperative recurrence or metastasis

2.4 合并其他疾病的情況

在268例DTC合并NG患者中，同時合并橋本甲狀腺炎者11例，其中有1例同時合并腺瘤。11例患者中，2例FTC，9例PTC。此外，268例患者中，同時合并腺瘤者27例；27例患者中，6例FTC，19例PTC，2例為濾泡型乳頭狀癌。

2.5 TgAb陽性與陰性患者比較

在268例DTC合并NG患者中，TgAb陽性患者的N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為42.7%（29/68），低于TgAb陰性患者的45.5%（91/200），但2組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.683）。TgAb陽性患者Ⅲ～Ⅳ期的比例為39.7%（27/68），低于TgAb陰性患者的51.5%（103/200），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.093）。TgAb陽性患者遠處轉(zhuǎn)移的比例為23.5%（16/68），高于TgAb陰性患者的14.5%（29/200），差異也無統(tǒng)計學意義（P=0.085）。

3 討論

本研究顯示，在DTC合并NG患者中，ps-Tg水平預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的最佳截斷值為26.97 ng/mL。該結(jié)果表明，對于ps-Tg水平升高的患者，尤其是ps-Tg≥26.97 ng/mL者，在甲狀腺術(shù)后的初步評估中，可能需要更嚴格和更頻繁地評估Tg、TgAb和頸部超聲。當懷疑有遠處轉(zhuǎn)移時，需要對這些患者進行早期遠處轉(zhuǎn)移的評估，如進行胸部CT檢查。

Tg的半衰期為65 h，這意味著理論上，在甲狀腺全切除術(shù)后約1個月，無局部殘留病灶或轉(zhuǎn)移患者的血清Tg水平應(yīng)檢測不到［9］。一些研究［5，10］表明，在術(shù)后碘消融前內(nèi)源性TSH刺激Tg水平具有預(yù)后評估價值。但是，因為每項研究所選的患者人群不同，具體的ps-Tg預(yù)測預(yù)后的截斷值有很大差異。此外，Tg受到許多因素的影響，如Tg分析方法、確定Tg截斷值的統(tǒng)計學方法（ROC曲線或者經(jīng)驗性截斷值）、患者復(fù)發(fā)性疾病的檢查方法或定義，以及手術(shù)方式。因此，目前關(guān)于ps-Tg預(yù)測預(yù)后的具體截斷值，尚未確定［5］。有研究報道，高ps-Tg值與不良臨床結(jié)果相關(guān)，低ps-Tg值與病情緩解相關(guān)。如Kim等［11］報道，ps-Tg＞5.22 ng/mL與腫瘤的持續(xù)/復(fù)發(fā)相關(guān)。Baudin等［12］報道，血清ps-Tg＞10 ng/mL的患者強烈提示持續(xù)/復(fù)發(fā)性疾病的可能性，但該研究所選的人群僅在甲狀腺床顯示攝碘，排除甲狀腺外攝碘的患者。Hall等［13］研究了213例TNMⅠ～Ⅳ期的DTC患者，平均隨訪47個月，發(fā)現(xiàn)術(shù)后Tg＞20 ng/mL是疾病復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。Piccardo等［14］報道，在243例高危DTC患者中，ps-Tg≥50 ng/mL是疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)的一個有價值的初始預(yù)測因子。Ronga等［15］對334例DTC患者（249例PTC，85例FTC）隨訪18個月，發(fā)現(xiàn)79例復(fù)發(fā)；ROC曲線分析顯示，當ps-Tg≥69.7 ng/mL時，有90%的病例存在轉(zhuǎn)移。據(jù)Ciappuccini等［16］報道，對308例DTC患者ps-Tg水平進行測定，其中185例采用停用LT4方法，結(jié)果顯示預(yù)測持續(xù)/復(fù)發(fā)性疾病的最佳Tg臨界值是28 ng/mL。本研究結(jié)果與Ciappuccini等［16］的研究結(jié)果一致，但Ciappuccini等的研究排除了TgAb陽性患者，而本研究中包含了TgAb陽性患者；因此，本研究結(jié)果可能會受到TgAb的影響，低于真正的截斷值。

另一方面，低水平ps-Tg可作為持續(xù)性疾病的負預(yù)測因子，是DTC患者疾病緩解或無病狀態(tài)的敏感指標。據(jù)報道［17］，通過ROC曲線分析得出基線ps-Tg＜8.55 ng/mL可以早期評估患者初次治療后18～24個月的無病狀態(tài)，避免過度治療。在一項3 947例患者的meta分析中，Webb等［18］發(fā)現(xiàn)ps-Tg預(yù)測無病狀態(tài)的最佳截斷值也是10 ng/mL，即ps-Tg＜10 ng/mL被認為是DTC患者的有利因素。據(jù)報道［19］，ps-Tg是一個可靠的高陰性預(yù)測值標志物，其檢測持續(xù)性疾病的最佳臨界值為3.65 ng/mL。Heemstra等［20］報道，當ps-Tg＜27.5 ng/mL時，治愈率約為98%。其他相關(guān)研究［21-22］也證實了低水平ps-Tg可預(yù)測甲狀腺癌患者疾病緩解或無病狀態(tài)。

我們采用Logistic回歸分析評估了患者的臨床病理特征和實驗室指標在術(shù)后碘消融時對DTC腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。結(jié)果顯示，N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ps-Tg水平和組織病理類型與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在是遠處轉(zhuǎn)移的一個預(yù)測因素，證實在術(shù)后初始階段對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ps-Tg進行準確評估對預(yù)后極為重要。N1b疾病的存在會對患者的結(jié)局產(chǎn)生不利影響，因為即使在充分的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后也不能排除頸部微小轉(zhuǎn)移灶的存在［23］。而且，Melo等［24］報道，在單變量分析中，N1b與術(shù)后1年持續(xù)或復(fù)發(fā)性疾病顯著相關(guān)。

雖然甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺腫均與甲狀腺癌風險增加密切相關(guān)，但也有研究［25］認為甲狀腺腫是甲狀腺癌的保護因素。目前，關(guān)于DTC合并NG患者的臨床病理特征和預(yù)后方面的研究報道較少，NG對甲狀腺癌的作用和影響尚不清楚。據(jù)報道［26］，甲狀腺髓樣癌合并NG患者的生存率接近100%，預(yù)后明顯好于單純甲狀腺髓樣癌患者。這可能表明，無NG的甲狀腺髓樣癌是一種更具侵略性的疾病，反映出合并NG的甲狀腺髓樣癌患者疾病進展相對緩慢。Filipovi?等［27］報道了50例DTC合并良性甲狀腺疾?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[、橋本甲狀腺炎和NG）患者的臨床研究，發(fā)現(xiàn)合并橋本甲狀腺炎和NG患者的預(yù)后較好，而合并毒性彌漫性甲狀腺腫患者的預(yù)后較差。然而，本研究最初6個月的隨訪評估發(fā)現(xiàn)81例（30.22%）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，雖然隨訪時間相對較短，但復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率并不低。

此外，一些研究甚至認為甲狀腺腫患者中抗體水平的增高對腫瘤的生長產(chǎn)生了影響。目前，功能性甲狀腺疾?。ㄈ缂谞钕俟δ芸哼M和甲狀腺功能減退）和甲狀腺自身免疫在甲狀腺癌發(fā)展中的作用尚不清楚［28］。據(jù)報道［29］，與同時存在抗體的PTC相比，無甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的患者有6%（4/67）為TNMⅣ期，抗體的存在可能反映了更好的預(yù)后。Heemstra等［20］的研究結(jié)果顯示，TgAb的存在對無病緩解或死亡沒有顯著的影響。不同甲狀腺癌患者血清TgAb的陽性率在10.8%～30%之間［7，13，15，20］。本研究中的268例DTC合并NG的患者中，盡管沒有對患者的TPOAb進行檢測，但68例（25.37%）患者TgAb陽性。與TgAb陰性患者相比，TgAb陽性患者伴有遠處轉(zhuǎn)移的比例較高，但差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為本研究中病例數(shù)較少。此外，2組患者N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例以及T分期也未見顯著差異。

本研究有一定局限性，沒有評估ps-Tg預(yù)測疾病緩解的截斷值，且隨訪時間相對較短。由于甲狀腺癌的惰性生長方式，缺乏對患者的長期隨訪研究，以及碘消融后Tg預(yù)測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的截斷值。這也是我們下一步的研究方向。

綜上所述，盡管術(shù)后存在殘余甲狀腺，消融后Tg的特異性高于單純手術(shù)后，但術(shù)后消融前ps-Tg測量為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性疾病提供了一個早期有價值的診斷指標。在本研究的268例DTC合并NG患者中，對于ps-Tg＞26.97 ng/mL的復(fù)發(fā)風險高的患者，能在術(shù)后初期即碘消融時被識別。

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