參附益心顆粒聯(lián)合米力農(nóng)治療慢性心力衰竭的療效及其對患者心室重塑及心功能的影響

李霞，郭玉紅，張華

天津市紅橋醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300130

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心臟病的終末階段，臨床癥狀復雜。國內(nèi)CHF患者數(shù)量高達450萬，其中約4%患者住院期間死亡[1]，尤其是射血分數(shù)低于40%的患者，其住院病死率是射血分數(shù)高于40%人群的1.67倍[2]。β受體阻滯劑等藥物的應用極大的提升了基礎抗心力衰竭治療的療效，CHF患者預后得到明顯改善。米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，具有較強的正性肌力作用，與基礎抗心力衰竭治療聯(lián)合應用可有效提升療效[3]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)對維持CHF長期療效效果欠佳[4]。中醫(yī)治療CHF積累較多經(jīng)驗，其中參附益心顆粒對CHF 患者體征、癥狀的改善作用已得到臨床驗證。本研究將進一步探討參附益心顆粒聯(lián)合米力農(nóng)治療對CHF 患者心室重塑和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2020 年1 月天津市紅橋醫(yī)院心內(nèi)科收治且符合以下納入和排除標準的110 例CHF 患者作為研究對象。納入標準：18~75 歲；符合中華醫(yī)學會《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》[5]中的診斷標準；符合《中醫(yī)內(nèi)科學》[6]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中心陽虧虛、血瘀水?；蛐臍怅柼?、心血瘀阻分型辨證標準；NYHAⅡ級~Ⅲ級；原發(fā)病為擴張性心肌病或冠心?。蝗虢M后接受為期7 d 的藥物洗脫。排除標準：射血分數(shù)＞50%；哺乳期或妊娠期女性；合并肺栓塞、心源性休克等增加死亡風險疾病；合并嚴重肝腎或造血系統(tǒng)疾病；合并精神疾??；藥物過敏。根據(jù)入院單雙號分為觀察組與對照組各55 例。觀察組患者中男性34例，女性21例；年齡46~76歲，平均(59.38±10.25)歲；病程1~312 個月，中位病程53 個月；擴張性心肌病18例，冠心病37 例；中醫(yī)分型包括心陽虧虛、血瘀水停9 例，心陽氣虛、心血瘀阻46 例；美國紐約心臟病學會(NYHA)分級Ⅱ級31 例、Ⅲ級24 例。對照組患者中男性31 例，女性24 例；年齡48~75 歲，平均(59.21±10.42)歲；病程2~301 個月，中位病程51 個月；擴張性心肌病20 例，冠心病35 例；中醫(yī)分型包括心陽虧虛、血瘀水停12 例，心陽氣虛、心血瘀阻43 例；NYHA 分級Ⅱ級33 例、Ⅲ級22 例。兩組患者的基礎資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、地高辛等抗心力衰竭藥物，劑量用法根據(jù)個體差異調(diào)整。在此基礎上兩組患者入院后采用米力農(nóng)(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10970051)治療，25 μg/kg，經(jīng)靜脈滴注，連續(xù)用藥7 d。觀察組患者在此基礎上給予參附益心顆粒治療?；A方：人參6 g，淡附片10 g，桂枝12 g，車前子12 g，赤芍12 g，澤瀉12 g，大腹皮12 g，大棗10 g，葶藶子15 g，豬苓15 g，砂仁15 g，益母草30 g，丹參30 g。心陽氣虛、心血瘀阻采用基礎方治療，心陽虧虛、血瘀水停加味枳實8 g、清半夏10 g，陳皮10 g，口服2次/d，連續(xù)治療6個月?；颊叱鲈汉罄^續(xù)按方服藥，定期門診隨診。

1.3 觀察指標 待觀察組治療結束后，對兩組患者臨床療效進行評估。比較兩組患者的心功能療效、中醫(yī)癥候療效、治療前后6 min 步行試驗距離(6MWD)、左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)和收縮末內(nèi)徑(LVESd)指標以及不良事件發(fā)生情況。

1.4 評價標準

1.4.1 心功能及心室重塑指標 由同一醫(yī)師在治療前后采用美國惠普2500 型彩色心臟超聲儀檢測患者心功能，探頭頻率為2.5 MHz，測量后數(shù)據(jù)自行分析，記錄LVEF、LVESd和LVEDd等指標。治療前后各記錄1次患者6MWD。

1.4.2 療效評價 根據(jù)心功能NYHA 分級評價療效，心功能提高2級或達到Ⅰ者為顯效，心功能提高1級者為有效，心功能分級未明顯改變?yōu)闊o效，心功能惡化1級及以上為加重。

1.4.3 中醫(yī)癥候療效評價 按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中中醫(yī)癥候評分對患者進行評價，主要對心悸、乏力、胸悶、水腫、小便短少、口唇紫紺、脅下痞塊、面色瘀暗、脘腹脹滿等癥狀進行評估計分。在治療前后各評估一次，其中臨床癥狀消失，癥候評分0 分為痊愈；主次癥狀基本消失，評分降幅≥70%為顯效；評分降幅≥30%且＜70%為有效；評分降幅＜30%為無效。

1.4.4 安全性評價 記錄治療期間不良反應發(fā)生情況，計算不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的心功能治療效果比較 治療結束時，觀察組2 例脫落(依從性差)，對照組4 例脫落(3例依從性差，1 例不明原因失訪)，最終分別有53 例和51 例患者完成研究。觀察組患者的心功能療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.430，P=0.019＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的心功能治療效果比較(例)

2.2 兩組患者的中醫(yī)癥候療效比較 觀察組患者的中醫(yī)癥候療效總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.312，P=0.006＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的中醫(yī)癥候療效比較(例)

2.3 兩組患者的心室重塑指標比較 治療后，兩組患者的6MWD、LVEF、LVEDd和LVESd均較治療前明顯改善，且觀察組治療后的6MWD、LVEF、LVEDd和LVESd 明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者的安全性比較 兩組患者的不良事件總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.929，P=0.335＞0.05)，見表4。

表3 兩組患者的心室重塑指標比較(±s)

表3 兩組患者的心室重塑指標比較(±s)

注：與觀察組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組LVESd(mm)63.28±6.35 54.83±6.09 6.992 0.001 63.41±6.12 57.48±6.51a 4.740 0.001例數(shù)53對照組51時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值6MWD(m)317.65±64.26 409.72±67.23 7.207 0.001 318.52±65.01 381.29±69.24a 4.720 0.001 LVEF(%)35.47±7.18 44.23±6.53 6.571 0.001 35.13±8.04 41.08±7.11a 3.959 0.001 LVEDd(mm)72.52±5.96 61.43±6.19 9.396 0.001 72.81±5.74 64.29±6.41a 7.071 0.001

表4 兩組患者的不良事件比較(例)

3 討論

西醫(yī)規(guī)范的基礎治療極大改善了CHF患者預后，但強心、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌及利尿等藥物綜合運用后患心力衰竭癥狀仍有較大改善空間。正性肌力藥物的應用進一步提升了西醫(yī)基礎治療的療效。研究證實，短期應用正性肌力藥物對改善心力衰竭癥狀效果顯著，可為血管重建治療、心臟移植術爭取時間[8]。米力農(nóng)是正性肌力藥物的典型代表，可通過抑制磷酸二酯酶促進心肌收縮力增強和心排血量提高[9]。研究證實，米力農(nóng)對心肌細胞和冠脈的炎性因子表達有抑制作用，可通過減輕心肌損傷程度改善CHF 患者心功能[10]。但需要明確的是，米力農(nóng)在急性加重期使用效果顯著，但長期或大量使用可加重缺血性心力衰竭癥狀[11]。因此，臨床治療CHF 時可考慮加用其他藥物改善患者預后。參附益心顆粒已被證實與西醫(yī)聯(lián)合治療有助于改善CHF 患者預后，但與米力農(nóng)聯(lián)合治療時對患者心室重塑和心功能的具體影響有待研究[12]。

CHF 的病機虛實夾雜、本虛標實，其中本虛以氣虛為主，標實以血瘀為主，夾雜陰虛、陽虛及痰濁水飲等癥[13]。中醫(yī)認為，氣為血帥，氣是血液運行的基礎。氣虛則血運無力，形成血瘀，進而因血運不暢引起心慌、胸悶等癥狀?，F(xiàn)代中醫(yī)也認為，CHF由氣血耗傷，心脈失養(yǎng)導致，因此必須要心氣旺盛、心血充足才能維持正常的心功能。結合病程進展來看，心氣虛是該病發(fā)生的基礎，氣虛血瘀是病機，心陽虛是進展標志，痰飲水停是疾病形成的最終病理產(chǎn)物。孫許濤等[14]研究了CHF 患者的中醫(yī)證候分型，結果發(fā)現(xiàn)氣陽兩虛兼血瘀水停的占比高達73.15%。因此，本次研究即針對心陽虛和兼血瘀水?；颊卟捎脜⒏揭嫘念w粒益氣扶陽利水。

參附益心顆粒由人參、淡附片、桂枝、車前子、赤芍等13味中藥材組成。方中人參、淡附片和丹參共為君藥，人參益補元氣，淡附片助陽補火，丹參活血祛瘀，直接干預CHF 氣虛血瘀的病機。方中桂枝、益母草、葶藶子共為臣藥，益母草利水活血，桂枝溫通經(jīng)脈，葶藶子利水消腫，主治痰濁水飲等兼證。方中澤瀉、大腹皮、赤芍等6 味藥材共為佐藥，大腹皮下氣利水消腫，車前子、澤瀉及豬苓利水滲濕，赤芍止痛散瘀，大腹皮行氣化濕，起到加強兼證治療效果的作用。大棗為使藥，起到緩和藥性，補中益氣的作用。全方諸味藥材合用，具有活血利水、益氣補陽的功效，達到標本兼治的目的，對氣短、水腫、咳喘等CHF典型癥狀均有良好改善作用[15]。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組6MWD、LVEF、LVEDd 和LVESd 均優(yōu)于對照組，心功能療效和中醫(yī)癥候療效也優(yōu)于對照組，表明參附益心顆粒有助于改善CHF 患者的心室重塑和心功能。除中醫(yī)的作用機制外，現(xiàn)代醫(yī)學也證實，參附益心顆粒對心肌細胞中血管緊張素Ⅱ1 型和Ⅱ2 型受體的表達有抑制作用，減輕心肌超微結構的損傷，有助于降低左室重量指數(shù)和提高射血分數(shù)[16]。此外，參附益心顆粒還可通過抑制心肌纖維化、改善心肌細胞線粒體膜電位和心肌細胞代謝酶蛋白含量，起到抗心室重塑的作用，進而改善心功能[17]。

綜上所述，本次研究證實了參附益心顆粒聯(lián)合米力農(nóng)治療有助于改善CHF患者心功能和心室重塑，延緩病情進展。但本次研究為單中心小樣本量研究，缺乏長期隨訪觀察，研究結果有待進一步研究驗證。