HIV感染者麻醉相關(guān)問(wèn)題的研究進(jìn)展

揭芷萱 綜述 韓亞坤，何仁亮 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市第三人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518000

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是一種由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的傳染病，截至2019 年10 月底，我國(guó)報(bào)告現(xiàn)存活HIV 感染者/AIDS 患者(簡(jiǎn)稱HIV/AIDS 患者)95.8 萬(wàn)[1]。隨著病患的增多，其病理生理進(jìn)展導(dǎo)致的機(jī)會(huì)性感染及由其誘發(fā)和伴隨的疾病也隨之增加，需要麻醉和手術(shù)的患者越來(lái)越多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%~25%的HIV感染者在患病期間需要手術(shù)治療，如闌尾炎、肝癌和骨折等[2-3]。圍術(shù)期麻醉和手術(shù)診療對(duì)機(jī)體的免疫功能有一定程度的影響，加之HIV/AIDS患者本身免疫功能紊亂，故如何保護(hù)HIV/AIDS 患者免疫系統(tǒng)以防止其進(jìn)一步受損，最大程度降低麻醉與手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)并加速患者康復(fù)，這將具有重要意義。本文對(duì)艾滋病圍術(shù)期麻醉的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期對(duì)圍術(shù)期診療提供參考。

1 重要器官系統(tǒng)麻醉前評(píng)估

1.1 心腦血管系統(tǒng) 隨著抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)的問(wèn)世，HIV感染慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性疾病。因此，據(jù)估計(jì)到2030年，73%的HIV感染者年齡將超過(guò)50 歲，78%的HIV感染者將患有心血管疾病(CVD)[4]。目前最近一項(xiàng)大型薈萃分析(80 項(xiàng)研究，793 635 例HIV 感染者以及總計(jì)350萬(wàn)人年的累計(jì)隨訪)顯示，HIV感染者患CVD的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的兩倍，粗發(fā)病率為每萬(wàn)人年約61.8%[5]，其中包括急性心肌梗死[6]、伴有射血分?jǐn)?shù)降低和不降低的心力衰竭[7]、心源性猝死[8]、外周動(dòng)脈疾病[9]和腦卒中[10]，這可能與CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)、病毒載量及啟動(dòng)ART 時(shí)間有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)76 835 名退伍軍人(33%感染艾滋病)隊(duì)列的研究中發(fā)現(xiàn)，基線CD4+T 淋 巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cells/mm3和HIVRNA≥500 copies/mL 是缺血性腦卒中的獨(dú)立高危因素。有趣的是，最近的一項(xiàng)研究顯示，CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超 過(guò)500 cell/mm3比＜200 cell/mm3患CVD 的風(fēng) 險(xiǎn) 更高，作者考慮其原因可能是長(zhǎng)期應(yīng)用ART，從而引起了血脂的進(jìn)一步變化[11-12]。HIV/AIDS 患者心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)增加，加之麻醉藥物可抑制心肌收縮力，擴(kuò)張血管，易誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，故該類患者的麻醉須平穩(wěn)來(lái)預(yù)防心腦血管意外的發(fā)生。

1.2 腎臟 HIV感染是慢性腎臟病(CKD)與終末期腎病(ESRD)已知的危險(xiǎn)因素。HIV感染者出現(xiàn)腎功能下降或進(jìn)展為CKD的發(fā)病率為(3.9~11.2)/1 000人·年，白蛋白尿水平進(jìn)展至A2或A3期(＞30 g/d)的發(fā)病率為非HIV 感染者的2~5倍[13]。HIV 感染的典型腎病—艾滋病毒相關(guān)腎病(HIVAN)，患者通常表現(xiàn)為重度蛋白尿和迅速發(fā)展的腎衰竭，體外和體內(nèi)研究均證明線粒體氧化應(yīng)激在腎功能衰竭的發(fā)生機(jī)制和發(fā)病機(jī)制中起主要作用，而HIV感染會(huì)增加氧化應(yīng)激，并且會(huì)影響谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX)的活性[14-15]，而GPX 缺乏是慢性腎臟病(CKD)誘發(fā)心臟病的重要因素[16]。在ART 問(wèn)世之前，HIVAN 幾乎一律會(huì)發(fā)展到終末期腎病(ESRD)，隨著ART 的引入，HIVAN 在美國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)降低了60%，法國(guó)的一項(xiàng)研究也表明了自引入ART以來(lái)，HIVAN呈明顯下降趨勢(shì)[17-18]。因此艾滋病病毒治療指南建議盡早的開(kāi)始ART，免疫病毒學(xué)控制是減少急性腎損傷和HIVAN 發(fā)病率的重要策略[19]。綜上，HIV 感染者麻醉前需詳盡了解其抗病毒治療方案及治療周期，并全面評(píng)估患者腎功能，圍術(shù)期應(yīng)注意精確補(bǔ)液量、統(tǒng)計(jì)出入量及避免腎毒性藥物的使用。

1.3 肝臟 HIV 可感染肝臟中的多種細(xì)胞并在肝臟中復(fù)制。研究表明，包括肝臟星狀細(xì)胞(HSC)、Kupffer 細(xì)胞和肝細(xì)胞在內(nèi)的多種肝臟細(xì)胞都可被HIV感染[20]。即使在ART后，HIV復(fù)制被抑制，但其仍可以通過(guò)肝細(xì)胞和HSC 上表達(dá)的gp120 與CXCR4 結(jié)合而導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化[21]。由于HIV和乙型肝炎病毒(HBV)的傳播途徑相同，二者共感染很常見(jiàn)。在中國(guó)，HIV-HBV 共感染的流行率約為10%，不同地區(qū)的感染率從5%~15%不等[22]。與HIV 或HBV 單獨(dú)感染相比，HIV-HBV 共感染個(gè)體的總體死亡率、肝臟相關(guān)死亡率和住院率以及患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。上訴研究表明HIV/AIDS 患者麻醉前肝功能可能受損，圍術(shù)期須制定保肝措施并關(guān)注患者凝血功能。

1.4 胃腸道 HIV 感染既改變了胃腸道微生物群落的結(jié)構(gòu)，又對(duì)炎癥和新陳代謝功能有影響，即使啟動(dòng)ART也不能恢復(fù)胃腸道微生物組的多樣性[24-25]，而人類腸道微生物群的變化與肥胖[26]、心血管疾病[27]、高血壓[28]和糖尿病[29]等疾病的增加有關(guān)。值得一提的是，迷走神經(jīng)功能障礙(VD)通常作為HIV相關(guān)自主神經(jīng)病變的一部分，而JESSSCIA等[30]研究發(fā)現(xiàn)VD可以使患者胃排空延遲，進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致小腸菌群過(guò)度生長(zhǎng)而加劇炎癥反應(yīng)。因此對(duì)于有自主神經(jīng)病變的HIV/AIDS患者術(shù)前可能需要適當(dāng)延長(zhǎng)禁飲禁食時(shí)間，或于麻醉前常規(guī)使用超聲查探是否胃潴留(特別是對(duì)于急診患者)，其受益性還需要大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

2 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療

聯(lián)合應(yīng)用ART或高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)是治療HIV 感染的一大進(jìn)步。患者通過(guò)服用3 種或3 種以上的抗病毒藥物組合(俗稱“雞尾酒療法”)能夠有效抑制HIV在感染者體內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，使受損的免疫系統(tǒng)得以重建，同時(shí)減少全身機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生，顯著延長(zhǎng)壽命[31]。但是隨著HAART 時(shí)間的延長(zhǎng)，抗病毒治療的相關(guān)問(wèn)題都顯現(xiàn)出來(lái)?？共《舅幬锟梢灾苯佑绊懷“骞δ埽“逶诟腥镜拿庖邞?yīng)答和促成動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[32]。阿巴卡韋可誘發(fā)血小板反應(yīng)性增加和內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成增加心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)；而利托那韋可以刺激血小板產(chǎn)生如前列腺素E 等相關(guān)促炎介質(zhì)[33-34]。目前幾乎所有可用的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物均有腎損傷的孤立報(bào)道[35]，隨著臨床用藥的不斷深入，研究表明富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)與腎毒性有明確的關(guān)系，CHIKWAPULO等[36]對(duì)非洲馬拉維439例初始治療使用TDF的患者進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪觀察，發(fā)生腎毒性的概率為4.0%。TDF 引起腎損害的具體機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的TDF 可能引起細(xì)胞毒性的機(jī)制有：TDF對(duì)線粒體的毒性和對(duì)正常功能腎小管細(xì)胞的干擾[37]。另有報(bào)道觀察156 例行HAART治療的HIV/AIDS患者中，近半年治療后均出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)，但多數(shù)為輕、中度肝損害，僅有5.1%的患者在治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟損害，其機(jī)制可能與其誘導(dǎo)胰島素抵抗和血脂異常從而改變肝臟游離脂肪酸組成有關(guān)[38-39]。考慮到前述抗病毒藥物長(zhǎng)期服用可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同的影響，術(shù)前麻醉醫(yī)生應(yīng)詳盡了解患者抗病毒治療方案，評(píng)估患者各器官系統(tǒng)功能，制定完善針對(duì)性麻醉方式，做到精準(zhǔn)麻醉，這將是非常重要的。

3 麻醉藥物

藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變是一個(gè)更為復(fù)雜的相互作用，主要是通過(guò)抑制或誘導(dǎo)肝臟酶，特別是CYP450(CYP)3A4酶介導(dǎo)的[40]，這就增加了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)?？狗崔D(zhuǎn)錄藥物中蛋白酶抑制劑、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑均通過(guò)CYP450酶代謝[41]，因此接受這些藥物治療的HIV/AIDS 患者可能需要增加經(jīng)肝藥酶代謝的麻醉藥物的劑量，如維庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨、舒芬太尼等。而依托咪酯、順阿曲庫(kù)銨、瑞芬太尼等藥物不依賴于肝CYP450 酶代謝，對(duì)HIV/AIDS患者可能是選擇較佳的麻醉藥物。以下綜述常用麻醉用藥對(duì)HIVAIDS患者機(jī)體的影響。

3.1 丙泊酚 CHISATO 等[42]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚在臨床相關(guān)濃度和潛伏期下，通過(guò)靶向線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ改變細(xì)胞氧代謝，誘導(dǎo)細(xì)胞代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?，并且?huì)增加活性氧自由基(ROS)的生成，加速線粒體凋亡。而齊多夫定會(huì)抑制肌細(xì)胞自噬，進(jìn)而導(dǎo)致功能失調(diào)的線粒體積累，同時(shí)增加ROS的生成，引起細(xì)胞毒性蓄積，降低細(xì)胞活性[43]。綜上，丙泊酚可能協(xié)同核苷類反轉(zhuǎn)錄抑制劑影響HIV/AIDS患者線粒體功能和細(xì)胞凋亡。

3.2 苯二氮卓類 WEAM 等[44]研究顯示不同的苯二氮卓類藥物可能激活RUNX1 抑制劑，而RUNX蛋白在HIV-1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起關(guān)鍵作用，苯二氮卓類通過(guò)抑制RUNX1促進(jìn)STAT5在整合的長(zhǎng)末端重復(fù)序列上的募集和變化，從而導(dǎo)致HIV轉(zhuǎn)錄增加。苯二氮卓類還可能會(huì)通過(guò)減緩神經(jīng)認(rèn)知功能、損害記憶和高階能力來(lái)增加HIV/AIDS患者中HIV相關(guān)性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[45]。

3.3 阿片類藥物 體外和動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)表明，在HIV感染的情況下，靜脈注射嗎啡和HIV 反式轉(zhuǎn)錄激活因子(Tat)的小鼠與單純注射Tat的安慰劑小鼠相比，前者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥單核細(xì)胞數(shù)量增加，提示阿片類藥物增加了單核細(xì)胞跨血腦屏障的遷移[46]。BOKHARI 等[47]對(duì)感染HIV 獼猴的研究也證實(shí)，嗎啡會(huì)增加大腦中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量，這可能會(huì)加重HIV 的神經(jīng)病變；還有許多體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，嗎啡增加了受感染的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的HIV復(fù)制[48-49]。

3.4 骨骼肌松弛藥物 早期一項(xiàng)研究顯示接受ATR的HIV感染者與對(duì)照組相比，在單次給予維庫(kù)溴銨后前者的神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)至25%的時(shí)間顯著延長(zhǎng)，其推斷這可能與HIV相關(guān)性周圍神經(jīng)病和應(yīng)用去羥肌苷治療有關(guān)[50]，但該文章樣本量過(guò)小，尚需更大樣本量及相關(guān)基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。綜上不同的麻醉藥物對(duì)于HIV/AIDS 患者的使用會(huì)產(chǎn)生不同的影響，可能增加或縮短作用時(shí)間，故麻醉用藥需及時(shí)調(diào)整用量。鑒于有些麻醉藥物可能會(huì)影響病毒載量，選擇恰當(dāng)?shù)穆樽硭幬锓N類可能減少HIV病毒復(fù)制，不過(guò)還需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)證實(shí)。

4 麻醉方式

在HIV 感染中沒(méi)有特殊的麻醉方式，HIV 感染患者中使用的麻醉類型將主要由疾病和手術(shù)決定。然而如果患者發(fā)生HIV相關(guān)性神經(jīng)病變、顱內(nèi)壓增高及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等疾病，就有可能存在椎管內(nèi)麻醉的禁忌證。SALMA 等[51]對(duì)100 例HIV 陽(yáng)性并伴有癲癇的患者在腰穿前進(jìn)行頭顱CT檢查，其中5%的患者中有腦移位，25%的患者出現(xiàn)占位性病變或腦水腫，所以椎管內(nèi)麻醉前應(yīng)詳盡了解患者有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并完善相關(guān)系統(tǒng)檢查以排除椎管內(nèi)麻醉的禁忌證。對(duì)于即使沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的HIV感染者，椎管內(nèi)麻醉后發(fā)生神經(jīng)感染或神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，尚需要大量高質(zhì)量的研究來(lái)探討。目前建議椎管內(nèi)麻醉禁忌用于晚期疾病或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，此外還包括有出血傾向等其他相關(guān)禁忌證。至于全身麻醉如何影響HIV/AIDS患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量和病毒載量，及如何加速該類患者的康復(fù)，目前相關(guān)研究報(bào)道極少。這些問(wèn)題將成為以后研究的方向。

5 術(shù)中輸血

輸血本身就會(huì)使患者免疫受到抑制，KERKHOFF等[52]對(duì)585 例HIV 感染者進(jìn)行Cox 回歸分析，研究發(fā)現(xiàn)在單因素分析中，基線血紅蛋白數(shù)和輸血與死亡率增加有關(guān)，然而，在多變量分析中，血紅蛋白數(shù)和輸血都不獨(dú)立地與更高的死亡率相關(guān)。目前仍建議臨床上對(duì)于HIV 感染者在不危及患者的安全下應(yīng)該謹(jǐn)慎使用血液制品。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著HIV/AIDS 患者的增加，其行手術(shù)的數(shù)量也隨之升高，HIV感染者免疫功能低下，各器官系統(tǒng)功能均能受累，術(shù)前的麻醉評(píng)估及術(shù)中不同的麻醉管理都可能會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不同的影響。本文就重要器官功能評(píng)估、ART、麻醉藥物、麻醉方式、術(shù)中輸血等對(duì)HIV/AIDS 患者可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行綜述，其中涉及的相關(guān)研究多為體外基礎(chǔ)研究，而臨床上很少有大樣本量前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)指導(dǎo)HIV/AIDS患者的麻醉管理方式，這將是未來(lái)研究的方向。綜上，為了最大限度的減少HIV感染者的麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者預(yù)后，麻醉醫(yī)生應(yīng)精準(zhǔn)制定圍術(shù)期方案，不斷優(yōu)化麻醉管理方式。