ERCP術(shù)后胰腺炎診治與嚴(yán)重程度評(píng)估的研究進(jìn)展

彭婧 綜述 祝斌 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524002

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎(post-endoscopic retrograde cholangio-pancreatography pancreatitis，PEP)是內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP) 術(shù)后最常見不良事件，根據(jù)文獻(xiàn)顯示發(fā)病率范圍為3%~15%，其中約5%的患者發(fā)展為嚴(yán)重病情[1]。PEP 發(fā)病的病理生理機(jī)制目前尚不清楚，物理、化學(xué)、微生物等多種因素均可能參與早期胰酶激活和胰腺損傷[2]。多數(shù)情況下ERCP術(shù)后胰腺炎均為輕癥，預(yù)后較好；但部分患者可能出現(xiàn)器官衰竭或局部并發(fā)癥發(fā)展為重癥急性胰腺炎，病情加重，進(jìn)展速度快，預(yù)后差。病因的判斷、危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制的研究、早期診斷、病情的嚴(yán)重程度的評(píng)估、有效的防治措施對(duì)于預(yù)防與治療ERCP術(shù)后胰腺炎有關(guān)鍵性影響，本篇對(duì)以上各個(gè)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 PEP的診斷

關(guān)于PEP 的診斷有兩種廣泛的共識(shí)，一種是由COTTON 等[3]提出的PEP 的標(biāo)準(zhǔn)化共識(shí)定義，臨床上出現(xiàn)新的或加劇的腹痛，與急性胰腺炎一致，血清脂肪酶和/或手術(shù)后24 h 的淀粉酶活性至少是正常上限(ULN)的三倍，并且住院或延長(zhǎng)現(xiàn)有住院時(shí)間至少兩晚；另一種是由BANKS等[4]提出的基于亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)的PEP 定義，標(biāo)準(zhǔn)如下：急性胰腺炎的診斷需要符合以下三點(diǎn)中的任意兩個(gè)特點(diǎn)：(1)腹痛與急性胰腺炎相一致(急性發(fā)作時(shí)持續(xù)、劇烈的上腹痛，通常放射到背部)；(2)血清脂肪酶活性(或淀粉酶活性)大于正常上限的三倍并持續(xù)24 h；(3)CT 和MRI 或腹部超聲檢查出現(xiàn)急性胰腺炎的特征性表現(xiàn)。

2 發(fā)病機(jī)制

PEP 的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，認(rèn)為ERCP 胰腺損傷的潛在機(jī)制包括機(jī)械、熱、化學(xué)、靜水、酶和微生物方面的損傷。長(zhǎng)時(shí)間的操作、膽管插管困難以及導(dǎo)絲反復(fù)插入胰管會(huì)導(dǎo)致胰管受損，阻塞胰液分泌，是導(dǎo)致ERCP 術(shù)后胰腺炎最常見的原因[2]；括約肌切開術(shù)、內(nèi)窺鏡乳頭切除術(shù)或Vater 壺腹區(qū)域的腫瘤性病變消融期間使用的電灼電流可能導(dǎo)致熱損傷；機(jī)械或熱損傷導(dǎo)致的乳頭狀水腫會(huì)阻礙胰腺分泌物的流出，從而導(dǎo)致胰腺炎；胰管過度注入水或鹽水引起的靜水損傷也是導(dǎo)致PEP 的重要原因[5]；異物進(jìn)入胰管會(huì)導(dǎo)致腔內(nèi)激活蛋白水解酶的產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致酶損傷[6]；腸內(nèi)孔和/或內(nèi)窺鏡或造影劑中細(xì)菌的引入引起的感染也可能代表了另一種損傷機(jī)制[7-8]。

3 危險(xiǎn)因素

多項(xiàng)研究已經(jīng)確定了增加PEP 風(fēng)險(xiǎn)的因素，這些因素可以分為與患者相關(guān)和手術(shù)相關(guān)的因素。確定的患者相關(guān)PEP危險(xiǎn)因素包括年輕(＜60歲)、女性、Oddi括約肌括約肌功能障礙、血清膽紅素水平正常和肝外膽管未擴(kuò)張[9-11]；手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素包括插管困難、胰腺造影、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、乳頭預(yù)切開術(shù)、胰括約肌創(chuàng)傷[9-10，12]。較早的文獻(xiàn)表明，慢性胰腺炎可作為預(yù)防PEP的保護(hù)因子；但是，PHILLIP等[13]最近的一項(xiàng)回顧性研究顯示慢性胰腺炎是PEP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這種作用的原因尚不清楚，慢性胰腺炎的程度很可能對(duì)其作為PEP危險(xiǎn)因素的相關(guān)性產(chǎn)生重大影響。其他被認(rèn)為和PEP相關(guān)危險(xiǎn)因素包括壺腹憩室，妊娠和肥胖、肝硬化，但仍需要更多研究證實(shí)[10，14-15]。

4 早期診斷標(biāo)記物

診斷PEP 最常用的指標(biāo)為血清淀粉酶、脂肪酶。日本PEP指南推薦當(dāng)檢測(cè)血清脂肪酶存在困難時(shí)，推薦檢測(cè)血清淀粉酶用于PEP 的診斷；如有可能，檢測(cè)血清脂肪酶對(duì)于急性胰腺炎的診斷是更有價(jià)值、更可取的[16]。ERCP 術(shù)后24 h 淀粉酶水平升高和腹痛是該并發(fā)癥可靠的指標(biāo)[3]，然而，早期的淀粉酶或脂肪酶升高并不代表一定發(fā)生PEP，因?yàn)椴糠只颊邇H僅只發(fā)生高淀粉酶血癥(術(shù)后淀粉酶升高，但沒有腹痛癥狀)；因此，尋找其他能早期預(yù)測(cè)PEP血清學(xué)標(biāo)記物是研究的一大熱點(diǎn)。部分樣本研究顯示有關(guān)胰腺炎早期預(yù)測(cè)的指標(biāo)如CRP、PCT、胰蛋白酶原、胰蛋白酶激活肽、血沉、脂肪因子、外周血炎性因子(IL-6、IL-10)、血常規(guī)指標(biāo)(NLR、MPV)等[17-19]，但其敏感性及特異性仍需進(jìn)一步研究；日本胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)2017年ERCP實(shí)踐指南提出，尿胰蛋白酶原-2 這一指標(biāo)能夠快速診斷胰腺炎，目前多用于實(shí)驗(yàn)研究[16]。

5 嚴(yán)重程度的評(píng)估與預(yù)測(cè)

目前最常用于評(píng)估PEP嚴(yán)重程度的是cotton標(biāo)準(zhǔn)[3]，在此標(biāo)準(zhǔn)定義中，PEP 的嚴(yán)重程度主要取決于住院時(shí)間。與計(jì)劃住院時(shí)間相同或延長(zhǎng)2~3 d的患者診斷為輕度PEP；計(jì)劃住院時(shí)間延長(zhǎng)為4~10 d 的患者為中度PEP；計(jì)劃住院時(shí)間超過10 d的患者，出現(xiàn)并發(fā)癥例如假性囊腫或胰腺壞死，需要特殊干預(yù)治療(經(jīng)皮引流或手術(shù))則為重度PEP。然而，有研究者認(rèn)為Cotton標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度的分級(jí)過于主觀，因?yàn)檠娱L(zhǎng)住院時(shí)間的定義是由主治醫(yī)生確定的，只有在沒有并發(fā)癥(例如假性囊腫)的情況下，才能對(duì)PEP嚴(yán)重程度進(jìn)行回顧性分級(jí)[20]。一些研究結(jié)果表明修訂的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PEP 嚴(yán)重程度同樣有預(yù)測(cè)作用，在預(yù)測(cè)死亡率方面更具有優(yōu)勢(shì)，更好地反映PEP的嚴(yán)重程度[20-21]，按照修訂的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)[4]：輕度急性胰腺炎是最常見的形式，沒有器官衰竭、局部或全身性并發(fā)癥，通常在第一周即可消退；中度嚴(yán)重急性胰腺炎的定義是暫時(shí)性器官衰竭、局部并發(fā)癥或合并癥；而器官持續(xù)性衰竭(可能導(dǎo)致死亡)的患者被分類為嚴(yán)重胰腺炎(暫時(shí)性器官衰竭定義為持續(xù)時(shí)間少于48 h，持續(xù)性器官衰竭定義為持續(xù)時(shí)間超過48 h)。然而，盡管修訂分類法有用，但預(yù)測(cè)嚴(yán)重急性胰腺炎的因素仍然難以捉摸[20]。

鑒于PEP 的治療同急性胰腺炎相似，目前已經(jīng)驗(yàn)證的其他可預(yù)測(cè)胰腺炎的嚴(yán)重程度多種評(píng)分系統(tǒng)，如急性胰腺炎嚴(yán)重程度的床旁指數(shù)(BISAP)、急性生理和慢性健康檢查Ⅱ評(píng)分(APACHE Ⅱ)，Ranson 標(biāo)準(zhǔn)、Balthazar評(píng)分和格拉斯哥標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)是否同樣可用來預(yù)測(cè)PEP 嚴(yán)重程度值得探討。降鈣素原(PCT)被認(rèn)為對(duì)PEP 的嚴(yán)重程度的判斷具有很高價(jià)值，但由于其檢測(cè)費(fèi)用昂貴也較耗時(shí)，故不作為常規(guī)推薦[16]。最新一項(xiàng)研究表明血清磷酸鹽水平與ERCP 術(shù)后胰腺炎嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但需要得到更多臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證[22]。及時(shí)且有效地預(yù)測(cè)PEP的嚴(yán)重程度，能夠幫助臨床醫(yī)師做出最佳治療方案，盡早干預(yù)疾病的進(jìn)展，從而達(dá)到改善預(yù)后的目的。

6 預(yù)防與治療

6.1 防治相關(guān)藥物

6.1.1 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammator ydrugs (NSAIDs) 非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧合酶和磷脂酶A2 酶起到預(yù)防PEP 的作用。其價(jià)格低廉，使用方便，經(jīng)證明NSAIDs的直腸給藥在預(yù)防PEP方面優(yōu)于口服、肌肉或靜脈給藥[23-24]。目前多個(gè)指南推薦的藥物為吲哚美辛及雙氯芬酸鈉[6，25]。NSAIDs的給藥時(shí)間可能影響PEP 的發(fā)生率。對(duì)21 項(xiàng)RCT 的薈萃分析顯示，術(shù)后使用吲哚美辛比ERCP 術(shù)前使用吲哚美辛治療預(yù)防PEP 的效果更佳；然而，術(shù)前使用雙氯芬酸比ERCP 術(shù)后使用更有效[24]。關(guān)于使用劑量，許多研究表明吲哚美辛或雙氯芬酸鈉50~100 mg具有良好的預(yù)防PEP 的效果，2019ESGE 指南建議無非甾體類抗炎藥禁忌證的患者在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)前常規(guī)予100 mg 雙氯芬酸或吲哚美辛直腸給藥[25]。然而，考慮到NSAIDs相關(guān)不良反應(yīng)，我國(guó)的人群中的使用劑量仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證[26]。

6.1.2 蛋白酶抑制劑 蛋白酶抑制劑可能對(duì)PEP的發(fā)生率有降低作用，是目前臨床研究的熱點(diǎn)，代表藥物為甲磺酸萘莫司他、烏司他丁、加貝酯。甲磺酸萘莫司他是一種低分子量蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶；胰蛋白酶是一種蛋白水解酶，被認(rèn)為在胰腺炎的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用[27]。在YU 等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析研究結(jié)果表明使用甲磺酸萘法莫司他降低了PEP 發(fā)生率(萘法莫司他組為3.9%，對(duì)照組為8.0%，P＜0.001)，但需要更多的研究來驗(yàn)證。烏司他丁是另一種蛋白酶抑制劑，但是關(guān)于烏司他丁是否能預(yù)防PEP 的研究產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果，一項(xiàng)蕓萃分析認(rèn)為烏司他丁不能預(yù)防PEP，不適合臨床使用[27]。加貝酯是半衰期較短的蛋白酶抑制劑，可通過抑制胰蛋白酶(導(dǎo)致胰腺炎的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要初始成分)的活化來預(yù)防PEP，盡管之前的一些文獻(xiàn)表明加貝酯對(duì)PEP無預(yù)防作用，但最近一項(xiàng)蕓萃分析認(rèn)為ERCP術(shù)前輸注甲磺酸加貝酯(持續(xù)時(shí)間＞30 min)是有利的[29]。雖然蛋白酶抑制劑在PEP的預(yù)防方面仍需要進(jìn)一步研究認(rèn)證，其對(duì)PEP治療作用已得到一些國(guó)家的認(rèn)可。在日本，診斷為急性胰腺炎的患者原則上常規(guī)接受蛋白酶抑制劑治療[16]。

6.1.3 生長(zhǎng)抑素 生長(zhǎng)抑素及其合成類似物奧曲肽可通過減少消化酶的分泌直接影響外分泌功能，并通過抑制分泌素和膽囊收縮素的產(chǎn)生而間接影響外分泌功能[30]。但是現(xiàn)有證據(jù)不足以證明生長(zhǎng)抑素預(yù)防PEP的療效，其對(duì)PEP的預(yù)防作用可能依賴于給藥方案(大劑量生長(zhǎng)抑素給藥和靜脈團(tuán)注給藥)[16]。WANG等[31]對(duì)安慰劑對(duì)照的RCT進(jìn)行了薈萃分析，預(yù)防性長(zhǎng)期使用生長(zhǎng)抑素可顯著降低高?；颊逷EP發(fā)生率，但短期或推注生長(zhǎng)抑素并沒有用。我國(guó)有學(xué)者采用24 h 持續(xù)微量泵泵入生長(zhǎng)抑素6 mg，分別于術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后3 h 預(yù)防性應(yīng)用。結(jié)果表明這一方案能有效降低ERCP 術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP 的發(fā)生率[32]。但是藥物運(yùn)用的時(shí)機(jī)及劑量仍需進(jìn)一步探討。

6.1.4 液體復(fù)蘇 急性胰腺炎患者由于血管通透性增強(qiáng)，血漿成分外滲到組織間隙，導(dǎo)致脫水和休克。因此，應(yīng)該在發(fā)病后不久即給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液治療，保持尿量0.5 mL/(kg·h)[16]。PARK等[33]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，將三組接受首次ERCP的患者分別予以積極的乳酸林格氏液(LRS)治療(3 mL/kg)、積極的生理鹽水溶液(NSS)治療以及標(biāo)準(zhǔn)靜脈水合作用[LRS(1.5 mL/kg)]，結(jié)果表明對(duì)于普通至高危患者，積極進(jìn)行乳酸林格氏液(LRS)補(bǔ)液是預(yù)防PEP 的最佳靜脈補(bǔ)液方法。

6.1.5 抗生素 考慮到治療療效與抗生素耐藥方面的問題，抗菌藥物用于PEP 的治療仍存在爭(zhēng)議；日本PEP 管理方案指出：對(duì)于重癥患者，使用抗菌藥物可能減少胰腺膿腫等感染性胰腺并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間、減少病死率。輕癥患者不需要此類預(yù)防，除非合并膽道感染[16]。目前有研究表明抗生素在重癥PEP患者中有效，我國(guó)ERCP指南提到，對(duì)于可能存在PEP進(jìn)展的患者應(yīng)該經(jīng)靜脈、經(jīng)腹腔動(dòng)脈或腸系膜動(dòng)脈給予抗菌藥物，以預(yù)防膿毒癥及多器官功能衰竭，推薦使用廣譜抗菌藥物如亞胺培南、美羅培南、喹諾酮類藥物[26]。

6.1.6 其他預(yù)防藥物 別嘌醇、抗氧化劑、頭孢他啶、糖皮質(zhì)激素、外用腎上腺素、硝酸甘油等預(yù)防PEP證據(jù)不足，因此常規(guī)不推薦使用[16，27]。值得一提的是，中藥的價(jià)值得到了一些研究認(rèn)證。WANG等[34]在一個(gè)前瞻性的單中心RCT 中評(píng)估了生大黃預(yù)防PEP的效率。結(jié)果顯示，生大黃液可有效預(yù)防高危患者PEP和高淀粉血癥的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)也為今后PEP的臨床預(yù)防藥物研究提供了一種新的思路。

6.2 防治相關(guān)操作技術(shù)

6.2.1 胰管支架置入(pancreatic stent placement，PSP) 胰管支架置入可通過適當(dāng)排出胰液緩解術(shù)后胰管高壓，從而預(yù)防ERCP 后胰腺炎。研究表明預(yù)防性胰管支架置入術(shù)可顯著降低PEP的發(fā)生率，最新的一項(xiàng)最新的蕓萃分析認(rèn)為胰管支架置入似乎是預(yù)防ERCP后胰腺炎的最有效策略[35]。支架放置的合適位置目前無統(tǒng)一的意見。SUGIMOTO等[36]顯示，將支架插入胰體或尾部可能降低PEP的風(fēng)險(xiǎn)。最佳支架的選擇尚無定論，推薦放置可自發(fā)脫落的5 Fr胰腺支架[16]。

6.2.2 內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD) 有效ENBD 管引流可減輕胰管內(nèi)壓力，導(dǎo)致胰液正常排泄和膽汁，并減少膽汁回流到胰腺管。已有研究顯示術(shù)后置入鼻膽管引流管，可有效減少PEP 的發(fā)生[10]。HUANG 等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明，鼻內(nèi)膽管引流術(shù)可顯著降低內(nèi)鏡下膽道括約肌切開術(shù)聯(lián)合內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴(kuò)張術(shù)患者的ERCP胰腺炎。

6.2.3 其他操作技術(shù) 譬如線引導(dǎo)膽管插管(wire-guided biliary cannulation，WGC)技術(shù)，導(dǎo)絲輔助插管可提高效率，可在插管過程中限制造影劑注入胰腺。雖然在一些研究中認(rèn)為WGC 有助于預(yù)防PEP，但是，在13年進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將322 例需要選擇性膽管插管的ERCP 患者隨機(jī)分配至WGC 組和CC(常規(guī)插管)組，結(jié)果表明兩組之間PEP 的發(fā)生率相同(6.1%vs6.3%，P=0.95)，WGC 技術(shù)不能降低PEP 的風(fēng)險(xiǎn)[38]。目前，是否選擇這項(xiàng)操作取決于術(shù)者個(gè)人判斷[26]。針刀括約肌切開術(shù)(NKS)是一種先進(jìn)的治療措施，在傳統(tǒng)技術(shù)插管不足的情況下可以促進(jìn)深部插管。它常常是在多次重復(fù)插管嘗試失敗后作為最后手段使用。JIN 等[39]的一項(xiàng)前瞻性研究中評(píng)估了在有高PEP風(fēng)險(xiǎn)的膽總管結(jié)石患者中，膽道切開術(shù)(NKF)作為膽道通路的初始程序的可行性，認(rèn)為如果膽道鏡檢查專家由膽道內(nèi)鏡專家進(jìn)行，則NKF 可能是可行的治療膽道結(jié)石高危CBD 結(jié)石患者的初始方法。

7 結(jié)語

ERCP術(shù)后胰腺炎是ERCP術(shù)后常見并發(fā)癥，隨著技術(shù)的成熟與管理的逐漸規(guī)范化，PEP 的發(fā)生率有所降低，在PEP的診斷、防治、嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判方面的研究也有了新的發(fā)現(xiàn)，但仍有大量問題需要得到驗(yàn)證，PEP發(fā)生發(fā)展的相關(guān)各部分均具有良好的研究前景。有關(guān)ERCP 的危險(xiǎn)因素、預(yù)防與管理的知識(shí)有助于提高ERCP 的臨床療效，減少ERCP 相關(guān)不良事件；若一旦發(fā)生了PEP，那么對(duì)疾病的早期診斷、嚴(yán)重程度預(yù)判則顯得尤為重要，因?yàn)樗梢詭椭R床醫(yī)師盡早對(duì)疾病做出預(yù)判，盡早進(jìn)行干預(yù)，避免發(fā)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥。