阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療對活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能、抗病毒效果及生存率的影響

魏娟寧，田銳鋒，李 娜，劉 甜

肝硬化為多種病因長期作用導(dǎo)致的彌漫性肝損傷，病情嚴(yán)重者會發(fā)展為肝癌，對患者生活及生命造成嚴(yán)重威脅[1]。導(dǎo)致肝硬化的原因較多，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等，我國肝硬化患者中由病毒性肝炎引起者為多，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染為甚[2]?；顒有源鷥斊谝倚透窝赘斡不颊卟《緩?fù)制活躍，有效的抗病毒治療可阻礙肝臟進(jìn)一步損傷，對延緩疾病進(jìn)展、提高患者生存率有重要意義。核苷(酸)類似物在乙型肝炎肝硬化患者中的治療效果已得到較多學(xué)者的肯定[3]。但長期使用單一藥物會增加病毒耐藥性，且病毒清除率不理想。為尋求有效治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化的方法，筆者采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療，評價該治療方法對患者肝功能、抗病毒效果及生存率的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月—2017年1月本院收治的112例活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查診斷為乙型肝炎肝硬化；符合病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡為33～77歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：對阿德福韋酯、拉米夫定等藥物過敏者；合并酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝臟疾病者；合并肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病及惡性腫瘤者；精神障礙者和妊娠期、哺乳期婦女。112例根據(jù)治療方法不同分為觀察組52例和對照組60例。觀察組中男28例，女24例；年齡33～75(55.52±3.65)歲；病程2～9(4.28±1.92)年；HBeAg陽性40例，HBeAg陰性12例；肝功能分級：Child-Pugh B級38例，Child-Pugh C級14例。對照組中男29例，女31例；年齡35～77(55.74±3.74)歲；病程1～8(4.10±1.87)年；HBeAg陽性45例，HBeAg陰性15例；肝功能分級：Child-Pugh B級42例，Child-Pugh C級18例。2組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組入院后均采用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液保肝治療，抗生素抗感染，常規(guī)行利尿、止血、補(bǔ)充白蛋白、維持酸堿及水電解質(zhì)平衡等對癥處理。在此基礎(chǔ)上，對照組采用拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113025)每日1次、每次100 mg口服，持續(xù)治療12個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯(四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100092)每日1次、每次10 mg口服，持續(xù)治療12個月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效[5]：顯效：治療后患者臨床癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，未對生活造成影響；有效：治療后患者臨床癥狀較前改善，肝功能指標(biāo)改善幅度>50%，對正常生活影響較??；無效：治療后患者臨床癥狀及肝功能指標(biāo)未見緩解或恢復(fù)，甚至較前加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2肝功能指標(biāo)：治療前后2組均抽取空腹靜脈血3 ml，離心、抗凝處理，應(yīng)用全自動生化分析儀采用酶耦聯(lián)法檢測肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBIL)。

1.3.3HBV DNA定量及其轉(zhuǎn)陰率：比較2組治療前后HBV DNA定量及其轉(zhuǎn)陰率[6]。以熒光探針法檢測HBV DNA定量，采用瑞士羅氏公司提供的Light cycle基因熒光定量分析儀，HBV DNA檢測試劑盒購自東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥廠。

1.3.4預(yù)后：以電話或門診復(fù)查的方式對2組進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪開始時間為2018年1月，隨訪截止至2020年1月或患者死亡。比較2組治療后6、12、18、24個月的生存率及隨訪期間內(nèi)肝癌發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.12組療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前2組ALT、AST、Alb、TBIL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組ALT、AST及TBIL水平明顯降低，Alb水平明顯升高，且觀察組ALT、AST及TBIL水平顯著低于對照組，Alb水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 活動性代償期乙型肝炎肝硬化2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3治療前后2組HBV DNA定量及其轉(zhuǎn)陰率比較 2組治療前HBV DNA定量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組HBV DNA定量均降低，且觀察組HBV DNA定量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 活動性代償期乙型肝炎肝硬化2組治療前后HBV DNA定量及其轉(zhuǎn)陰率比較

2.42組生存率比較 治療后18、24個月觀察組生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 活動性代償期乙型肝炎

2.52組隨訪期間肝癌發(fā)生率比較 觀察組2例隨訪期間發(fā)生肝癌，發(fā)生率為3.85%；對照組3例隨訪期間發(fā)生肝癌，發(fā)生率為5.00%。2組隨訪期間肝癌發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

活動性代償期乙型肝炎肝硬化癥狀較輕，主要以乏力、食欲減退等為主，但患者機(jī)體內(nèi)一直存在肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及壞死。相關(guān)研究報道，活動性代償期乙型肝炎肝硬化易發(fā)展為肝衰竭，或轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌，不利于患者預(yù)后，采取有效治療措施對延長患者生存期有重要意義[7-9]。拉夫米定為首個被批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎的核苷(酸)類似物，可阻礙HBV復(fù)制，以達(dá)到抗病毒的效果。但有學(xué)者報道，長期服用拉米夫定會導(dǎo)致HBV DNA突變，且隨服用時間延長，其耐藥率隨之升高，服用1年后患者耐藥性為28%～32%[10-12]。因HBV對拉夫米定敏感性減弱，抗病毒作用會快速下降，促使病毒復(fù)制加速，從而使患者病情進(jìn)一步加重[13-14]。故有效干擾HBV復(fù)制，同時保護(hù)患者肝功能，改善患者肝組織炎癥壞死及纖維化，成為臨床醫(yī)師面臨的一大難題。

筆者采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化，研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率顯著高于對照組，可見阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化有極佳的效果。阿德福韋酯中含有磷酸基因，在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性，與拉米夫定相比，抑制病毒作用更佳。本研究觀察組ALT、AST及TBIL水平顯著低于對照組，Alb水平顯著高于對照組，進(jìn)一步證實阿德福韋酯具有高效抑制HBV復(fù)制、改善肝臟炎癥壞死及促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用。多項研究報道，阿德福韋酯可通過細(xì)胞激酶作用轉(zhuǎn)化為有活性作用的阿德福韋二磷酸鹽，從而達(dá)到抑制HBV DNA復(fù)制作用[15-17]。本研究通過分析2組治療后HBV DNA定量及其轉(zhuǎn)陰率發(fā)現(xiàn)，觀察組HBV DNA定量明顯低于對照組，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組，該結(jié)果與Wei[18]研究結(jié)果一致。為進(jìn)一步了解2種藥物對活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者生存率的影響，本研究對2組進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果顯示治療后18及24個月觀察組生存率均高于對照組，提示阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療可有效延長活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者生存期，且2組隨訪期間肝癌發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與本研究納入樣本量過少、入組時患者病情程度不一有關(guān)。

綜上，活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療可取得較好效果，可明顯改善患者肝功能、降低HBV DNA水平、提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，對延長患者生存期有重要意義。為進(jìn)一步了解阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化的價值，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，比較治療方案的優(yōu)勢與不足，使患者受益。