布托啡諾聯(lián)合羅哌卡因鎮(zhèn)痛對大鼠創(chuàng)面愈合、瘢痕的影響及機制研究

管釗銘 劉巖 李琳 趙浦舒 劉俊江

[摘要] 目的 研究布托啡諾和羅哌卡因?qū)D大鼠血液中IL-1、IL-6、IL-10，創(chuàng)面周圍GM-CSF的表達、創(chuàng)面愈合及瘢痕組織的影響。 方法 取SPF級雄性SD大鼠64只，隨機分為4組，B組大鼠鼠尾靜脈注射布托啡諾0.3 mg/（kg·12 h），R組大鼠創(chuàng)面周圍浸潤注射0.5%的羅哌卡因1 mL/（kg·12 h），B+R組大鼠鼠尾靜脈注射布托啡諾0.3 mg/（kg·12 h）和創(chuàng)面周圍浸潤注射 0.5%的羅哌卡因1 mL/（kg·12 h），C組大鼠鼠尾靜脈注射等容量0.9%氯化鈉注射液。在造模后的第3、7、10天，每組隨機取4只大鼠用ELISA法測定血清IL-1、IL-6、IL-10和創(chuàng)面GM-CSF的含量，每組剩余4只SD大鼠用來觀察創(chuàng)面愈合時間和愈合后瘢痕面積。通過HE染色和MASSON染色病理切片觀察創(chuàng)面病理變化。 結(jié)果 在第3天、第7天和第10天，B+R組IL-1、IL-6的含量低于C組（P<0.05）;在第3天和第10天，B組和B+R組IL-10的含量高于C組（P<0.05）;在第3天和第7天，B+R組的GM-CSF/BCA的比值高于C組和R組（P<0.05）;B組、R組和B+R組愈合時間均短于C組（P<0.05），而B+R組在創(chuàng)面愈合率和瘢痕面積方面優(yōu)于C組和R組（P<0.05）;B+R組的HE染色和MASSON染色組織學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于C組、B組和R組（P<0.05）。 結(jié)論 布托啡諾聯(lián)合羅哌卡因可以通過抑制IL-1和IL-6的表達、增強IL-10和GM-CSF的表達，使創(chuàng)面更快更好地愈合，減少創(chuàng)面愈合后的瘢痕面積。

[關(guān)鍵詞] 布托啡諾;羅哌卡因;創(chuàng)面愈合;瘢痕

[中圖分類號] R246.233? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0036-05

Research on the impacts and mechanism of analgesia of butorphanol combined with ropivacaine on wound healing and scar in rats

GUAN Zhaoming1， 2? ?LIU Yan2? ?LI Lin2? ?ZHAO Pushu2? ?LIU Junjiang1

1.The First Clinical Medical College，Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157011， China; 2.Department of Anesthesiology， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157011， China

[Abstract] Objective To research the impacts of butorphanol and ropivacaine on the expression of IL-1， IL-6 and IL-10 in blood， GM-CSF expression around wound， as well as wound healing and scar tissue in SD rats. Methods A total of 64 SPF male SD rats were selected and randomly divided into group B， group R， group B+R and group C. Rats in group B were injected with butorphanol of 0.3 mg/（kg·12 h）via tail vein，rats in group R were injected with 0.5% ropivacaine of 1 ml/（kg·12 h）around the wound，rats in group B+R were injected with butorphanol of 0.3 mg/（kg·12 h）via tail vein and 0.5% ropivacaine of 1 mL/（kg·12 h） by infiltration around wound respectively，while rats in group C were injected with 0.9% sodium chloride injection in equal volume via tail vein. On the 3rd， 7th and 10th day after modeling， 4 rats in each group were randomly selected to measure the contents of serum IL-1， IL-6， IL-10 and wound GM-CSF by ELISA method，and the remaining 4 SD rats in each group were used to observe the wound healing time and scar area after healing. Pathological changes of wounds were observed by HE staining and MASSON staining pathological section. Results On the 3rd， 7th and 10th day， the contents of IL-1 and IL-6 in group B+R were lower than those in group C（P<0.05）. On the 3rd and 10th day， the content of IL-10 in group B and group B+R was higher than that in group C（P<0.05）. On the 3rd and 7th day， the ratio of GM-CSF/BCA in group B+R was higher than that in group C and group R （P<0.05）. The healing time in group B， group R and group B+R was shorter than that in group C（P<0.05）. The wound healing rate and scar area in group B+R were superior to those in group C and group R（P<0.05）. Histological manifestations of HE staining and MASSON staining in group B+R were superior to those in group C， group B and group R（P<0.05）. Conclusion Butorphanol combined with ropivacaine can inhibit the expression of IL-1 and IL-6， and enhance the expressions of IL-10 and GM-CSF， so as to make the wound healing faster and better， and reduce the scar area after wound healing.

[Key words] Butorphanol; Ropivacaine; Wound healing; Scar

隨著現(xiàn)代疼痛學(xué)的不斷發(fā)展，鎮(zhèn)痛藥物與鎮(zhèn)痛技術(shù)也隨之不斷更新。目前，術(shù)后鎮(zhèn)痛已廣泛應(yīng)用于臨床術(shù)后，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛既可以降低患者的痛苦，也可以加快術(shù)后創(chuàng)面愈合速度，但創(chuàng)面愈合后必然會形成瘢痕組織[1]。在瘢痕組織形成的過程中，如果膠原纖維發(fā)生異常就會形成病理性瘢痕，對患者的生活質(zhì)量會造成一定的影響[2]。在臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物中，布托啡諾和羅哌卡因可用于患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，并有研究證實術(shù)后應(yīng)用布托啡諾或羅哌卡因有利于患者的術(shù)后恢復(fù)[3-4]。本研究的主要目的是研究布托啡諾和羅哌卡因?qū)D大鼠（Sprague-dawley，SD）血液中白介素（IL-1、IL-6、IL-10）和創(chuàng)面周圍粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的表達及對創(chuàng)面愈合情況和瘢痕組織的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料來源

選取SPF級的雄性SD大鼠64只[遼寧長生生物技術(shù)股份有限公司，許可證號：SCXK（遼）2020-0001]，體重（380±20）g。大鼠IL-1、IL-6、IL-10和GM-CSF ELISA檢測試劑盒，BCA蛋白定量試劑盒（合肥萊爾生物科技有限公司）。MASSON染液（南京建成生物工作研究所）。酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20143106，規(guī)格：2 mL：4 mg）、鹽酸羅哌卡因注射液（Astra Zeneca AB，進口藥品注冊證號H20140763，規(guī)格：100 mg：10 mL）。所有實驗經(jīng)動物保護和倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組? 將符合標準的雄性SD大鼠進行隨機分組，每組各16只，共分為4組，分別為布托啡諾組（B組）、羅哌卡因組（R組）、布托啡諾+羅哌卡因組（B+R組）、空白對照組（C組）。

1.2.2 模型制備? SD大鼠稱重后，用0.6%戊巴比妥鈉以0.1 mL/10 g進行腹腔麻醉，麻醉后固定其頸背部皮膚，用外科剪剪去其頸背部約3 cm×3 cm面積的體毛，碘伏消毒后以脊柱為中線做一約1 cm×1 cm大小的皮膚全層缺損。

1.2.3 給藥方法? B組SD大鼠鼠尾靜脈注射布托啡諾（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20143106，規(guī)格： 2 mL：4 mg）0.3 mg/（kg·12 h），R組SD大鼠創(chuàng)面周圍浸潤注射0.5%的羅哌卡因（Astra Zeneca AB，進口藥品注冊證號：H20140763，規(guī)格：100 mg：10 mL）1 mL/（kg·12 h），B+R組SD大鼠鼠尾靜脈注射布托啡諾（同B組）0.3 mg/（kg·12 h）和創(chuàng)面周圍浸潤注射0.5%的羅哌卡因（同R組）1 mL/（kg·12 h），C組SD大鼠鼠尾靜脈注射等容量0.9%氯化鈉注射液，每日定時給藥。

1.2.4 標本處理? 在第3、7、10天，每組隨機取4只SD大鼠，記錄其創(chuàng)面面積，然后抽取外周靜脈血，離心后取上層血清液，放置于-20℃的冰箱中保存，用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA法）檢測SD大鼠血清中IL-1、IL-6和IL-10的含量。然后將大鼠處死，剪取創(chuàng)緣外周5 mm×5 mm包括創(chuàng)面的皮膚組織，均分成兩份后，一份放置于-80℃的冰箱中保存，通過ELISA法測定GM-CSF的表達，為了避免取材的誤差，通過BCA蛋白定量法檢測各組織的蛋白濃度，以GM-CSF的含量與BCA蛋白含量的比值比較各組標本中GM-CSF含量;另一份置于4%的甲醛溶液中固定，用于制作蘇木精-伊紅染色（Hematoxylin-eosin staining，HE染色）和MASSON染色病理切片。最終每組余4只SD大鼠用于觀察創(chuàng)面愈合時間和愈合后瘢痕面積。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 IL-1、IL-6和IL-10的表達? 通過ELISA法，檢測各組SD大鼠在第3天、第7天和第10天血清中IL-1、IL-6和IL-10含量。

1.3.2 GM-CSF的表達? 通過ELISA法，檢測各組SD大鼠在第3天、第7天和第10天組織中GM-CSF含量，同時使用BCA蛋白定量法檢測各組織的蛋白濃度，應(yīng)用GM-CSF含量/蛋白含量的比值觀察GM-CSF的表達[5]。

1.3.3 創(chuàng)面愈合率? 通過坐標紙讀取法，分別記錄各組SD大鼠原始創(chuàng)面面積、第3天、第7天和第10天的未愈合創(chuàng)面面積。公式：某時刻的創(chuàng)面愈合率=（原始造模面積-該時刻未愈合面積）/原始造模面積×100%，由此可計算出各組SD大鼠各時刻的創(chuàng)面愈合率[5]。

1.3.4 創(chuàng)面愈合時間和愈合后瘢痕面積? 觀察各組SD大鼠創(chuàng)面上皮化，通過上皮化確定創(chuàng)面愈合時間并記錄[6]，并通過坐標紙讀取法，分別記錄各組SD大鼠創(chuàng)面愈合后瘢痕的面積。

1.3.5 HE染色和MASSON染色? 取各組SD大鼠的皮膚，將其放置于4%的甲醛溶液中固定48 h，取出后進行脫水、石蠟包埋、切片，進行HE染色和MASSON染色。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用單因素方差分析法（ANOVA），組間相互比較采用LSD-t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組SD大鼠血清中IL-1含量比較

在創(chuàng)面形成后的第3天，R組和B+R組IL-1的含量低于C組和B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第7天和第10天，B組、R組和B+R組IL-1的含量低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 各組SD大鼠血清中IL-6含量比較

在創(chuàng)面形成后的第3天，R組和B+R組IL-6含量低于C組和B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第7天和第10天，B組、R組和B+R組IL-6含量低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 各組SD大鼠血清中IL-10含量比較

在創(chuàng)面形成后的第3天，B組和B+R組IL-10含量高于C組和R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第10天，B組、R組和B+R組IL-10含量高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。。

2.4 各組SD大鼠組織中GM-CSF/BCA比值比較

在創(chuàng)面形成后的第3天，B+R組的GM-CSF/BCA比值高于C組、B組和R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第7天，B組和B+R組的GM-CSF/BCA比值高于C組和R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第10天，C組GM-CSF/BCA比值高于R組和B+R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。。

2.5 各組SD大鼠創(chuàng)面愈合率比較

在創(chuàng)面形成后的第3天，B組和B+R組創(chuàng)面愈合率高于C組和R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第7、10天，B+R組創(chuàng)面愈合率高于C組、B組和R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.6 各組SD大鼠創(chuàng)面愈合時間和瘢痕面積比較

各組余4只SD大鼠創(chuàng)面愈合后，B組、R組和B+R組的創(chuàng)面愈合時間短于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;B組、R組和B+R組的瘢痕面積明顯小于C組，其中B組和B+R組的瘢痕面積明顯小于R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.7 HE染色分析

在創(chuàng)面形成后的第3天，與C組相比，B組、R組和B+R組炎癥細胞數(shù)量明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第7天，各組可見新生的毛細血管，且B+R組毛細血管的數(shù)量高于C組、B組、R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在第10天，各組的成纖維細胞和炎癥細胞數(shù)量未見明顯差異;在創(chuàng)面愈合時，各組的成纖維細胞、毛細血管和炎癥細胞數(shù)量未見明顯差異。見封三圖2。

2.8 MASSON染色分析

在創(chuàng)面形成后的第3天直至創(chuàng)面愈合，各組膠原纖維的含量逐漸增加;在第3天，各組膠原較為稀疏和分散，R組和B+R組膠原纖維含量略高于C組和B組;在第7天，R組膠原纖維的含量略低于其他組;在第10天，B組膠原纖維的含量略低于其他組;在創(chuàng)面愈合后，R組和B+R組與C組和B組相比較，膠原纖維的排列更加有序，瘢痕組織學(xué)表現(xiàn)較好。見封三圖3。

3 討論

目前，術(shù)后康復(fù)已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界密切關(guān)注的焦點，其中麻醉在患者術(shù)后康復(fù)方面起著重要作用，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛不但可以減輕患者的痛苦，還可減少體內(nèi)炎癥因子的釋放，加快術(shù)后創(chuàng)面愈合，縮短住院時間，提高患者術(shù)后康復(fù)質(zhì)量。創(chuàng)面愈合是一個復(fù)雜過程，包括止血、炎癥、增殖和重塑等階段[7]。最新研究表明，炎癥反應(yīng)與創(chuàng)面愈合密切相關(guān)，在炎癥階段，炎癥細胞可以分泌細胞因子和生長因子使創(chuàng)面愈合。GM-CSF作為一種生長因子，當(dāng)機體受到損傷性刺激時，GM-CSF的表達將會增加，參與到創(chuàng)面愈合的過程中[8-10]。而在重塑階段，成纖維細胞會向肌成纖維細胞發(fā)生轉(zhuǎn)變，在細胞因子的調(diào)節(jié)下，膠原與細胞外基質(zhì)的不斷翻轉(zhuǎn)，最終形成瘢痕組織[11]。瘢痕組織的形成是創(chuàng)面愈合的生理病理過程，大量實驗證實瘢痕形成與白介素有關(guān)，其中IL-1可通過促炎癥反應(yīng)等機制促使瘢痕形成和纖維化[12]。而與IL-1不同，IL-10是一種抗炎癥和抗纖維化的重要因子[13]。Kieran等[14]發(fā)現(xiàn)，小鼠應(yīng)用重組人 IL-10處理后，炎癥反應(yīng)減弱，瘢痕組織學(xué)表現(xiàn)較好，目前重組人IL-10應(yīng)用于瘢痕修復(fù)已處于臨床Ⅱ期[15]。IL-6作為一種重要的促炎癥細胞因子，在組織損傷中起著重要作用[16]，在瘢痕成纖維細胞中，IL-6的基因表達及分泌量均明顯高于正常細胞，表明IL-6在瘢痕形成中可能起著重要作用。

布托啡諾是臨床上常用的阿片類藥物，其主要激動κ受體，對μ受體也有部分激動作用。有研究表明，κ阿片受體激動劑和μ阿片受體拮抗劑可增加IL-10的含量[17-18]。IL-6是創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)的指標之一，布托啡諾可抑制IL-6的釋放，并可以平衡術(shù)后患者血清中IL-1、IL-6和IL-10水平的變化[19]。在局部麻醉藥物中羅哌卡因是常用的長效酰胺類藥物，創(chuàng)面周圍局部浸潤羅哌卡因可促進創(chuàng)面愈合，增加瘢痕組織面積，這可能與GM-CSF濃度升高、炎癥反應(yīng)有關(guān)，且羅哌卡因具有一定的抗炎作用。有實驗證實，羅哌卡因可以降低腹膜炎大鼠IL-6的含量[20-21]。

本實驗結(jié)果顯示，在第3天，R組和B+R組IL-1、IL-6的含量低于C組和B組（P<0.05）;在第7天和第10天，B組、R組和B+R組IL-1、IL-6的含量低于C組（P<0.05），提示單獨使用或聯(lián)合應(yīng)用布托啡諾和羅哌卡因可以抑制IL-1和IL-6表達，與之前報道的文獻結(jié)果一致[19];在第3天，B組和B+R組IL-10的含量高于C組和R組（P<0.05），在第10天，B組、R組和B+R組IL-10含量高于C組（P<0.05），提示單獨使用或聯(lián)合應(yīng)用布托啡諾和羅哌卡因可以增加IL-10表達;在第3天，B+R組的GM-CSF/BCA比值高于C組、B組和R組（P<0.05），在第7天，B組和B+R組的GM-CSF/BCA比值高于C組和R組（P<0.05）;在第10天，C組GM-CSF/BCA比值高于R組和B+R組（P<0.05），提示單獨使用或聯(lián)合使用布托啡諾和羅哌卡因在第3天GM-CSF/BCA比值達到高峰后逐漸開始下降，C組GM-CSF值下降較為緩慢，可能與C組創(chuàng)面愈合時間有關(guān)。從愈合時間來看，B組、R組和B+R組均短于C組（P<0.05），而B+R組在創(chuàng)面愈合率和瘢痕面積方面優(yōu)于C組和R組（P<0.05），提示布托啡諾聯(lián)合羅哌卡因的效果要優(yōu)于單獨使用，布托啡諾聯(lián)合羅哌卡因不但可以更好地提高創(chuàng)面愈合率，而且還可以減少創(chuàng)面愈合后的瘢痕面積，縮短創(chuàng)面愈合時間。從HE染色和MASSON染色來看，布托啡諾聯(lián)合羅哌卡因組的組織學(xué)表現(xiàn)較好。

綜上所述，布托啡諾聯(lián)合羅哌卡因可以通過抑制IL-1和IL-6的表達、增強IL-10和GM-CSF的表達，使創(chuàng)面更快更好地愈合，減少了創(chuàng)面愈合后的瘢痕面積。但是布托啡諾和羅哌卡因聯(lián)合使用是否會相互影響、兩種藥物合用的最適濃度等問題目前仍不完全清楚，還需要不斷深入研究。

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（收稿日期：2020-09-04）