丙氨酰谷氨酰胺輔助奧曲肽與烏司他丁治療老年急性胰腺炎的效果

王建馗，劉娟

(1.延安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000；2.延安市中醫(yī)醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000)

急性胰腺炎指多種原因引起的胰腺內(nèi)胰酶激活，導(dǎo)致胰腺組織水腫、出血、壞死的炎癥反應(yīng)，臨床發(fā)病率較高，多發(fā)生于過(guò)量飲酒、暴飲暴食后，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)?；颊咧饕憩F(xiàn)為血胰酶增高、腹痛、發(fā)熱等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克甚至死亡，需及時(shí)診治。合理、有效的治療方案是控制急性胰腺炎病情、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，急性胰腺炎的臨床治療以非手術(shù)治療為主，奧曲肽和烏司他丁是治療急性胰腺炎的常用藥物，奧曲肽屬生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，有降低胰管內(nèi)壓和抑制胰液分泌的作用，烏司他丁可有效控制炎癥，保護(hù)急性胰腺炎患者臟器功能，兩者聯(lián)合治療急性胰腺炎的療效已得到臨床認(rèn)可[1-2]。研究表明，感染是導(dǎo)致急性胰腺炎患者病情惡化甚至死亡的重要因素，而腸源性感染在疾病進(jìn)展過(guò)程中起到了推動(dòng)作用[3]。因此，應(yīng)加強(qiáng)重癥急性胰腺炎治療過(guò)程中對(duì)腸道衰竭的重視。Ala-Gln作為腸外營(yíng)養(yǎng)的重要組成部分，具有保護(hù)腸黏膜屏障功能及預(yù)防腸源性感染作用[4]。本研究旨在探究丙氨酰谷氨酰胺輔助奧曲肽與烏司他丁治療老年急性胰腺炎的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2019年3月收治的延安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科和延安市中醫(yī)醫(yī)院消化內(nèi)科96例老年急性胰腺炎患者作為研究對(duì)象。根據(jù)不同治療方法將患者分為兩組，每組48例。觀察組：男27例、女21例；年齡61～74歲，平均(63.43±4.07)歲；病程3～23 h，平均(10.68±2.32)h；Marshall評(píng)分2～11分，平均(5.81±0.69)分；急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ 9～22分，平均(12.43±3.07)分。對(duì)照組：男29例、女19例；年齡61～75歲，平均(63.58±4.19)歲；病程2～24 h，平均(10.71±2.35)h；Marshall評(píng)分2～14分，平均(5.97±0.87)分；急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ 8～24分，平均(12.45±3.19)分。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；②年齡≥60歲；③血清淀粉酶和(或)脂肪酶超正常水平3倍及以上；④多臟器功能障礙改良Marshall評(píng)分不低于2分；⑤急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ不低于8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重功能不全者；②合并糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管疾??；③存在胰腺壞死合并感染、胰腺膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥；④精神疾病患者；⑤易過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者；⑥7 d內(nèi)死亡者；⑦哺乳期、妊娠期女性。

1.3方法 患者入科后，立即予以吸氧、禁食、禁飲、糾正水電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡、常規(guī)抗生素預(yù)防感染等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：應(yīng)用奧曲肽(廣東星昊藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20150827、20170915，1 mL∶0.3 mg)和烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20161108、20180711；2 mL∶10萬(wàn)單位)聯(lián)合治療，奧曲肽0.6 mg/次，0.9%氯化鈉注射液500 mL充分稀釋后，以25 μg/h速度，持續(xù)靜脈滴注，每日1次，連續(xù)7 d為1個(gè)療程；烏司他丁10萬(wàn)單位/次，5%葡萄糖溶液250 mL充分稀釋后，2 h內(nèi)滴完，每日2次，連續(xù)7 d為1個(gè)療程。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln，武漢大安制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20160202、20180112；50 mL∶10 g)，20g/次，5%葡萄糖注射液500 mL充分稀釋，靜脈滴注，每日1次，連續(xù)7 d為1個(gè)療程。

1.4療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 參照2015版中國(guó)急性胰腺炎多學(xué)科診治共識(shí)[6]療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，顯效：經(jīng)治療，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)各項(xiàng)客觀指標(biāo)基本正常，各項(xiàng)體征、癥狀基本消失；有效：經(jīng)治療，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)各項(xiàng)客觀指標(biāo)好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)體征、癥狀改善；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) ①病情改善情況：記錄癥狀消失時(shí)間、體溫恢復(fù)正常(腋溫36.1～37 ℃)時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常(20～90 U/L)時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、住院時(shí)間。②微循環(huán)：分別于治療前、治療7 d后，采用微循環(huán)監(jiān)測(cè)儀及旁流暗視野成像采集穩(wěn)定、清晰舌下微循環(huán)影像，用荷蘭Microvision公司AVA3.0分析軟件對(duì)微循環(huán)影像進(jìn)行半定量分析，測(cè)定灌注血管密度(perfusion vessel density，PVD)、灌注血管比例(proportion of perfusion vessels，PPV)、微血管流動(dòng)指數(shù)(microvascular flow index，MFI)。③氧化應(yīng)激：分別于治療前、治療7 d后，取患者空腹靜脈血3 mL，靜置1.5 h，3 000 r/min離心10 min，取上清液，以硫代巴比妥酸比色法測(cè)定丙二醛(malondialdehyde，MDA)，以酶速率法(37 ℃)法測(cè)定超氧化物歧化酶(superoxide dismutas，SOD)，以Fenton反應(yīng)及Gress顯色原理測(cè)定活性氧類(lèi)(reactive oxy gen species，ROS)，所用試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組為[95.83%(46/48)比81.25%(39/48)](χ2=5.031，P=0.025)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=-3.630，P<0.001)，見(jiàn)表1。

表1 兩組急性胰腺炎患者治療效果比較 (例)

2.2兩組病情改善情況比較 觀察組癥狀消失時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組急性胰腺炎患者病情改善情況比較

2.3兩組治療前后PVD、PPV、MFI比較 治療前后PVD、PPV、MFI的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間PVD、PPV、MFI的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；PVD、PPV、MFI的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組PVD、PPV、MFI變化幅度較對(duì)照組明顯，見(jiàn)表3。

表3 兩組急性胰腺炎患者治療前后PVD、PPV、MFI比較

2.4兩組治療前后SOD、MDA、ROS比較 兩組治療前后SOD、MDA、ROS的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間SOD、MDA、ROS的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；SOD、MDA、ROS的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組SOD、MDA、ROS變化幅度較對(duì)照組明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組急性胰腺炎患者治療前后SOD、MDA、ROS比較

3 討 論

急性胰腺炎是消化內(nèi)科常見(jiàn)危急重癥，需及時(shí)診治，否則易引起胰腺出血、壞死，或發(fā)展為重癥胰腺炎，其病情復(fù)雜，發(fā)展迅速，并伴有多種并發(fā)癥，對(duì)患者生命安全有嚴(yán)重威脅。急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多與過(guò)量飲酒、暴飲暴食、膽管內(nèi)結(jié)石等因素引起的胰酶異常激活有關(guān)。目前，臨床治療急性胰腺炎主張非手術(shù)治療，尤其是老年急性胰腺炎患者，由于機(jī)體功能衰退，難以耐受手術(shù)，藥物治療成為老年急性胰腺炎首選治療方法。

奧曲肽是人工合成八肽化合物，其藥理作用與天然激素相似，具有較強(qiáng)抑制生長(zhǎng)激素、胰島素、胰高血糖素作用，同時(shí)能降低內(nèi)臟血流，抑制胃動(dòng)素、胃泌素、胰高血糖素分泌，起到保護(hù)胰腺細(xì)胞效果，并可預(yù)防部分并發(fā)癥[7]。烏司他丁是從人尿中提取精制的蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性[8]。湯小龍等[9]研究指出，烏司他丁可抑制胰蛋白酶分泌及合成，有控制炎癥因子釋放及其級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用，從而減輕對(duì)胰腺器官損害。張學(xué)峰[10]研究證實(shí)，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療對(duì)重癥急性胰腺炎具有積極意義。

谷氨酰胺(Gln)是一種游離氨基酸，正常生理情況下，Gln是非必要氨基酸，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)危重疾病時(shí)，Gln呈明顯缺乏狀態(tài)[11]。急性胰腺炎發(fā)生后，腸道Gln消耗增加，利用率顯著降低，影響腸道細(xì)胞分化及黏膜細(xì)胞更新，在急性胰腺炎進(jìn)展過(guò)程中，Gln缺乏會(huì)引起腸道細(xì)菌易位和免疫功能紊亂，甚至出現(xiàn)腸源性感染。因此，及時(shí)補(bǔ)充外源性Gln對(duì)急性胰腺炎治療十分必要。Ala-Gln在體內(nèi)可分解為丙氨酸和谷氨酸，直接有效補(bǔ)充外源性Gln以滿足機(jī)體代謝需求。王剛等[12]研究表明，Ala-Gln通過(guò)促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞谷胱甘肽合成，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，防止腸黏膜上皮細(xì)胞受損繼而減緩急性胰腺炎時(shí)腸道上皮細(xì)胞凋亡，最終起到保護(hù)腸黏膜的作用。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)添加Ala-Gln的重癥急性胰腺炎大鼠腫瘤壞死因子-α及熱激蛋白70水平降低，腸道局部體液免疫及細(xì)胞免疫功能顯著提高，保護(hù)了腸道免疫功能屏障，對(duì)重癥急性胰腺炎起到治療作用[13]。魏丹和王安萍[14]研究指出，Ala-Gln具有維持小腸形態(tài)、保持腸道功能完整性、促進(jìn)腸黏膜增生的作用。

為進(jìn)一步提高老年急性胰腺炎的治療效果，本研究以Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁治療，結(jié)果提示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，且癥狀消失時(shí)間、體溫及血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，提示Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁能快速改善老年急性胰腺炎患者的癥狀，有利于患者恢復(fù)和縮短住院時(shí)間。采用Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁的聯(lián)合用藥可多層次、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗急性胰腺炎作用，三藥聯(lián)合起到協(xié)同增強(qiáng)作用，能夠進(jìn)一步提高療效。微循環(huán)障礙推動(dòng)了急性胰腺炎發(fā)生及發(fā)展，其持續(xù)存在可造成局部組織缺氧及氧攝取障礙，積極糾正微循環(huán)障礙對(duì)改善急性胰腺炎預(yù)后具有重要意義[15-16]。本研究中，觀察組治療后PVD、PPV、MFI均明顯高于對(duì)照組，提示Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁可改善老年急性胰腺炎患者的微循環(huán)，可能是通過(guò)Ala-Gln降低炎癥細(xì)胞因子釋放，抑制體內(nèi)白細(xì)胞過(guò)度激活，防止其對(duì)自身組織損害，抑制急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)綜合征及后繼“瀑布樣”反應(yīng)[17]。章子函和李立平[18]研究指出，氧化應(yīng)激作為急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的重要調(diào)節(jié)器，在病程進(jìn)展中起重要作用。急性胰腺炎炎癥反應(yīng)時(shí)，大量ROS和MDA形成，抗氧化物質(zhì)SOD減少，氧化因子增多，削弱機(jī)體抗氧化能力，繼而出現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞損傷和微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)水腫及出血，誘發(fā)局部及全身并發(fā)癥[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后SOD、MDA、ROS改善較對(duì)照組明顯，提示Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁可改善老年急性胰腺炎的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能與Ala-Gln能阻礙全身炎癥反應(yīng)進(jìn)展有關(guān)[21]。

綜上所述，Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁治療老年急性胰腺炎的效果顯著，可迅速緩解癥狀，改善微循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。