瘦素受體與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

韓立博，薛榮泉，夏醫(yī)君，希龍夫，韓曉月，白濟(jì)東，趙璞，馬強(qiáng)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 a.肝膽胰脾外科，b.急診科，呼和浩特 010017)

消化系統(tǒng)腫瘤是我國常見的一類疾病，具有發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)。目前外科手術(shù)治療及術(shù)后輔助放化療是消化系統(tǒng)腫瘤早、中期的主要治療手段。隨著消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率逐年增長，我國醫(yī)療系統(tǒng)對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤防治的投入日漸增多，同時(shí)消化系統(tǒng)腫瘤也給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探索新的消化系統(tǒng)腫瘤診斷、治療相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物已成為目前研究的熱點(diǎn)。瘦素是由脂肪細(xì)胞合成的一種多功能肽類激素，具有控制食欲、調(diào)節(jié)能量平衡以及參與調(diào)控免疫、內(nèi)分泌及生殖等功能[1]。瘦素受體(leptin receptor，LEPR)是瘦素的下游受體，廣泛分布于下丘腦、胃、肝臟、脾臟、腸管、胰腺、性腺、胎盤、胸腺等組織器官中，是參與瘦素控制飲食與能量平衡的重要受體[2]。LEPR在介導(dǎo)瘦素信號(hào)向中樞系統(tǒng)及外周組織轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要作用。LEPR數(shù)量及結(jié)構(gòu)的變化可導(dǎo)致瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，這可能與代謝類疾病的發(fā)生密切相關(guān)。隨著研究的深入，LEPR與消化系統(tǒng)腫瘤之間的聯(lián)系已取得一定進(jìn)展?，F(xiàn)就LEPR與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 LEPR及其信號(hào)通路

1.1LEPR基因 LEPR基因最早由Tartaglia等[3]在ob(obesity)基因缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠LEPR基因位于第4號(hào)染色體。有研究指出，人類LEPR基因位于第1號(hào)染色體長臂3區(qū)1亞帶(1p31)，全長約5.1 kb，包括20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子[1]。研究顯示，人類和小鼠的LEPR氨基酸序列具有高度同源性，胞外及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域分別有78%和71%的氨基酸序列相同[2]。

1.2LEPR的生物學(xué)結(jié)構(gòu)及功能 LEPR是由LEPR基因編碼的一種單跨膜細(xì)胞受體蛋白，屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族成員，主要由胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外配體結(jié)合域三部分組成，其中胞外結(jié)構(gòu)域又分為Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域、免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞因子受體同源性2結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞因子受體同源性2結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)LEPR與瘦素結(jié)合，而免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域參與LEPR的激活；根據(jù)胞內(nèi)氨基酸長度及序列的不同，可將LEPR分為a～f六種不同的亞型，除LEPRe亞型外，其他5種亞型均具有相同的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外配體結(jié)合域[4]。LEPRa是最常見的LEPR亞型，在腎、肺、肝、脾、巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞中均有分布，且可能與瘦素在血腦屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)及腎臟的清除相關(guān)[5]。LEPRb屬于長型受體，主要表達(dá)于下丘腦，也表達(dá)于胃、肝臟、胰腺、胎盤和臍帶等器官中，LEPRb具有長胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，是唯一可以激活Janus激酶2(Janus kinase 2，JAK2)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)信號(hào)通路參與瘦素下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體蛋白；LEPRb與瘦素結(jié)合后可控制食欲、維持能量平衡，還可參與免疫調(diào)節(jié)[6]。LEPRe是由跨膜受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域脫落而成的可溶性受體，由于其缺乏胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，與血清瘦素結(jié)合后無法進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。肥胖人群LEPRe水平顯著降低，這與LEPRe可以調(diào)節(jié)血清瘦素水平有關(guān)[5]。LEPR在腫瘤細(xì)胞亦有分布，瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡及遷移過程中具有直接作用[7]。由于這種潛在的直接作用，LEPR抑制劑可能成為未來抑制腫瘤生長的新型藥物。

1.3LEPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 LEPR與瘦素結(jié)合后，Tyr985、Tyr1077和Tyr1138等胞質(zhì)域酪氨酸位點(diǎn)與JAK2結(jié)合發(fā)生磷酸化，進(jìn)一步激活STAT3、含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2等信號(hào)轉(zhuǎn)接分子，激活的STAT3、含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2等信號(hào)轉(zhuǎn)接分子可磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、磷酸二酯酶3B、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄[8]。研究發(fā)現(xiàn)，LEPR相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白、S6激酶、磷酸二酯酶3B、腺苷酸活化蛋白激酶、Rho激酶1、依賴性去乙?；?、熱激蛋白60、黑色素瘤抗原樣基因2等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白[9]。在眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中LEPR-JAK2-STAT3(STAT5)信號(hào)通路尤為重要，與小鼠攝食、肥胖、生殖功能相關(guān)[10]。

2 LEPR與消化系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)研究

2.1LEPR與食管癌 食管癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的腫瘤疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球食管癌死亡人數(shù)約為50萬，而我國食管癌患者約占全球食管癌患者的一半，北方和中西部地區(qū)為我國食管癌的高發(fā)區(qū)[11]。瘦素可以促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖，而LEPR作為瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，也與食管癌的發(fā)生相關(guān)。例如，Qiu等[12]研究證實(shí)，LEPR基因多態(tài)性與食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的發(fā)生密切相關(guān)，其中LEPR基因rs6588147 G>A多態(tài)性可增加中國漢族人群罹患ESCC的風(fēng)險(xiǎn)，而LEPR基因rs1137101 G>A多態(tài)性可降低中國漢族人群罹患ESCC的風(fēng)險(xiǎn)，提示LEPR基因變異通過改變LEPR的結(jié)構(gòu)及功能影響ESCC的發(fā)生。還有研究指出，LEPR的表達(dá)在ESCC組織中顯著升高，且與ESCC分化程度呈正相關(guān)，與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)[13]。但有研究認(rèn)為，LEPR的表達(dá)與食管腺癌的發(fā)生及病理特征并無顯著相關(guān)性[14]。目前LEPR與食管癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究結(jié)果尚存在爭議，這可能與選取的食管腫瘤類型、樣本含量以及檢測方法不同有關(guān)，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.2LEPR與胃癌 胃癌好發(fā)于東亞地區(qū)，在我國也呈高發(fā)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2020年我國胃癌的發(fā)病率將達(dá)到 24.3/10萬人，而且由于胃癌早期癥狀不明顯，疾病進(jìn)展速度快，致使我國已發(fā)現(xiàn)的胃癌患者中約80%為進(jìn)展期，且手術(shù)后5年生存率僅為35.1%[15]。因此，胃癌的發(fā)生機(jī)制已成為診斷和篩查過程中亟待解決的關(guān)鍵問題。LEPR基因是預(yù)測和治療胃癌的候選基因，Yu等[16]發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的LEPR基因甲基化水平顯著低于相鄰非腫瘤組織，該研究還發(fā)現(xiàn)在男性胃癌患者及胃癌術(shù)后患者中LEPR基因低甲基化水平與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，提示未來對(duì)于LEPR基因甲基化的檢查可作為早期篩查胃癌的有效方法。另有研究顯示，LEPR基因rs1137100及rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與人類胃癌易感性相關(guān)，且LEPR rs1137100基因位點(diǎn)為AA基因型時(shí)可以降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]，提示LEPR可能與胃癌的發(fā)生有關(guān)。Arita等[18]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胃黏膜的癌前病變與LEPR介導(dǎo)的STAT3、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2及蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號(hào)通路有關(guān)，這可能是由于LEPR介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路激活后導(dǎo)致細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子高表達(dá)，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的增殖、分化。臨床研究顯示，在胃癌組織中LEPR的表達(dá)水平顯著升高，且其表達(dá)水平與胃癌的分化程度呈正相關(guān)，與術(shù)后生存率呈負(fù)相關(guān)[19]。因此，作為瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，LEPR可能是預(yù)測胃癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要因子，但其在胃癌中的預(yù)測作用尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)臨床工作進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3LEPR與結(jié)直腸癌 隨著與飲食習(xí)慣及營養(yǎng)結(jié)構(gòu)相關(guān)的肥胖人群的增加，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均呈上升趨勢(shì)，2018年我國新發(fā)結(jié)直腸癌37.6萬，死亡19.1萬[20]。與大多數(shù)消化系統(tǒng)腫瘤一樣，結(jié)直腸癌早期臨床癥狀不明顯，當(dāng)出現(xiàn)便血、腹痛、腹部包塊等癥狀時(shí)，病情已至中晚期[21]。因此，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生對(duì)減輕患者疾病負(fù)擔(dān)有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，LEPRc.326 A>G基因突變是人群罹患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素，從基因角度證實(shí)了LEPR與結(jié)直腸癌的發(fā)生相關(guān)[22]。Al-Shibli等[23]針對(duì)44例結(jié)腸癌術(shù)后患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者血清及結(jié)腸癌組織中的瘦素、LEPR水平均較癌旁組織顯著升高。此外，LEPR表達(dá)水平還與結(jié)腸癌分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及結(jié)腸癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠LEPRb基因后可顯著降低小鼠結(jié)腸癌的發(fā)生率，提示LEPR可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移，可能與其調(diào)控核因子κB、PI3K-Akt、JAK2-STAT3、MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子及上皮鈣黏素的表達(dá)有關(guān)[25]。目前關(guān)于結(jié)直腸癌與LEPR潛在關(guān)系的研究結(jié)果也不盡相同。有學(xué)者指出，LEPR rs1137101基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性，且LEPR表達(dá)水平與腫瘤TNM分期及術(shù)后生存率亦無顯著相關(guān)性[26]。

2.4LEPR與肝癌 肝癌是普通外科常見的惡性腫瘤之一，居我國癌癥死因的第二位，肝細(xì)胞癌是肝癌主要的病理類型，約占肝癌總病例數(shù)的90%，手術(shù)治療是肝癌的主要治療手段[27]。Zhang等[28]對(duì)LEPR進(jìn)行基因分析發(fā)現(xiàn)，中國漢族人群LEPR基因rs6588147 G>A突變是肝癌的保護(hù)因素。另外，黃賀[29]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，LEPR可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力，且其表達(dá)量與肝癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。在我國，乙型肝炎性肝硬化是肝癌的首要病因，Ikeda等[30]指出，LEPR基因突變廣泛存在于慢性乙型肝炎性肝硬化患者的肝細(xì)胞中，LEPR基因突變可擾亂LEPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而增加肝癌的易感性，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相反的結(jié)論，即LEPR基因缺失小鼠更容易發(fā)生肝臟炎癥和肝癌。陳麗等[31]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌中的LEPR表達(dá)水平越高，肝癌體積越小，腫瘤TNM分期越早，由此推測，LEPR可以抑制肝癌發(fā)生、發(fā)展，具有抑制腫瘤增殖的作用。LEPR能夠干預(yù)腫瘤細(xì)胞的生長可能與其下游JAK2-STAT3、PI3K-Akt、MAPK等信號(hào)通路相關(guān)，但具體分子機(jī)制目前尚不明確。目前LEPR影響肝癌細(xì)胞增殖、侵襲的研究尚處于初級(jí)階段，且尚未有大樣本的研究進(jìn)行實(shí)驗(yàn)論證。

2.5LEPR與膽囊膽管癌 膽囊癌致死率高且預(yù)后差，我國膽囊癌的發(fā)病率居消化系統(tǒng)腫瘤的第六位，放化療輔助手術(shù)治療是現(xiàn)階段膽囊癌的主要治療手段，其5年生存率僅為5%[32]。膽囊結(jié)石是公認(rèn)的膽囊癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，研究顯示，血清中瘦素水平與膽囊膽固醇結(jié)石的形成呈正相關(guān)[33-34]。另外，瘦素不僅與膽囊結(jié)石相關(guān)，還與膽囊膽管癌的發(fā)生有一定聯(lián)系。一項(xiàng)針對(duì)77例膽囊結(jié)石伴膽管狹窄患者的回顧性研究顯示，膽管癌患者血清瘦素水平顯著高于非腫瘤性膽管疾病患者，提示瘦素及其下游的LEPR也可能參與膽囊膽管癌的發(fā)生[35]。Zou等[36]研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌組織中瘦素和LEPRb均高表達(dá)，且其表達(dá)水平與膽囊癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)。LEPR高表達(dá)可增強(qiáng)膽囊癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的能力，這可能與其通過激活細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3-JAK2-STAT3信號(hào)通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶及血管內(nèi)皮生長因子水平有關(guān)[37]。關(guān)于LEPR與膽囊癌發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究較少，還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.6LEPR與胰腺癌 胰腺癌是消化系統(tǒng)腫瘤中惡性程度極高的一類腫瘤，5年生存率約為6%[38]。胰十二指腸切除術(shù)是胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療方案，由于手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，給胰腺癌患者帶來了極大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Babic等[39]通過評(píng)估LEPR基因多態(tài)性與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，LEPR基因位點(diǎn)rs10493380突變是女性罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，這為LEPR與胰腺癌之間的生物學(xué)聯(lián)系提供了證據(jù)。Mendonsa等[40]證實(shí)，瘦素與LEPR結(jié)合后通過激活PI3K-Akt信號(hào)通路影響胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移。Ren等[41]發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α的過表達(dá)可上調(diào)胰腺癌細(xì)胞中LEPR的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長，且LEPR表達(dá)水平與胰腺癌TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總生存期高度相關(guān)，提示LEPR可作為評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。關(guān)于LEPR對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖的影響目前尚存在爭議。有研究指出，瘦素可以增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞遷移、侵襲的能力，但對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖能力的影響甚微[37]。這可能與瘦素和LEPR結(jié)合后通過激活JAK2-STAT3、PI3K-Akt信號(hào)通路，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶13、Notch受體及配體等蛋白的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)胰腺癌的侵襲能力有關(guān)[42]。LEPR可影響胰腺癌細(xì)胞的生理學(xué)行為，干預(yù)LEPR的表達(dá)可能是治療胰腺癌的潛在治療手段。

3 小 結(jié)

隨著微創(chuàng)外科等新興技術(shù)的不斷發(fā)展，消化系統(tǒng)腫瘤患者的治愈率及生存率已有顯著改善，但仍然存在醫(yī)療費(fèi)用高、適用范圍局限等問題。預(yù)防腫瘤的發(fā)生已成為腫瘤防治最重要的環(huán)節(jié)。瘦素是一種參與能量代謝的蛋白質(zhì)類激素，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與內(nèi)分泌、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖以及生長發(fā)育等相關(guān)。LEPR作為瘦素主要的生理性受體，在瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。LEPR與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系日益密切，但相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制目前尚未明確。目前，LEPR與消化系統(tǒng)腫瘤的研究已達(dá)到分子水平，相信隨著對(duì)LEPR分子結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路以及作用機(jī)制的深入研究，可以加深人們對(duì)部分消化系統(tǒng)腫瘤病因及發(fā)病機(jī)制的理解。未來，干預(yù)瘦素、LEPR及其信號(hào)通路可能成為預(yù)防及治療消化系統(tǒng)腫瘤的新途徑。