自身免疫性肝病的發(fā)病機制及診療進展

李堯，徐曉歐

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院a.感染科b.急診科，沈陽 110004)

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[1]。AILD指機體產(chǎn)生的反應性細胞和抗體引起肝臟組織進行性不可逆損傷[2]。約1/3的AILD患者伴肝外自身免疫性疾病，包括風濕病、內(nèi)分泌病、胃腸道疾病、肺病、皮膚病。AILD的發(fā)病機制包括針對膽管細胞以及不同肝外組織的先天性和適應性免疫[3]。AILD具有惡變傾向，可發(fā)展為肝癌，但進展相對緩慢。早期AILD對患者生活影響不明顯，但疾病進展至晚期時，患者的生活質(zhì)量較差，肝移植是AILD進展至終末期的唯一有效治療方法，但肝移植費用昂貴，不僅增加了患者家屬和家庭的經(jīng)濟負擔，還增加了患者的精神負擔，最終導致患者主動放棄治療[4-5]。血清抗體檢測對AILD的診斷有一定的輔助作用，但靈敏度和特異度均較低。此外多種補體也對AILD的診斷有一定價值[6]。目前尚缺乏AILD的根治性治療措施?，F(xiàn)就近年關于AILD的發(fā)病機制和診療進展予以綜述，以期為AILD治療提供新方向。

1 AILD的發(fā)病機制

1.1遺傳因素 復雜的遺傳結(jié)構(gòu)是部分人群發(fā)生自身免疫性疾病的原因。AILD發(fā)病是多種基因相互作用的結(jié)果，對雙胞胎家庭及群體研究結(jié)果表明，遺傳作用在AILD發(fā)病風險中起重要作用[7]?，F(xiàn)已證實，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)單倍型與AILD遺傳有關[8]。研究表明，某些HLA等位基因與膽汁淤積性肝病有關，尤其是PBC中的HLA-DR8和PSC中的HLA-B*08[9]。另外，在AIH中HLA單倍型DRB1*03-DRB1*04的存在與更具侵略性的疾病表型相關[10]。HLA可反映免疫系統(tǒng)相關抗原的強度，但其與疾病的相關作用機制目前尚不清楚。全基因組關聯(lián)研究和相關遺傳研究進一步確定了遺傳風險與AILD的聯(lián)系，但潛在的功能影響仍有待證實[11]。

1.2環(huán)境因素 某些藥物(如呋喃妥因、米諾環(huán)素)可以誘發(fā)AIH[12]。藥物誘發(fā)AIH的抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)/抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，SMA)的滴度相對較低。一般情況下，通過停藥可使藥物誘發(fā)的AIH達到臨床緩解，但停藥時間較長，往往需要數(shù)月甚至數(shù)年。藥物誘發(fā)的AIH可能會發(fā)展為急性肝功能衰竭或慢性肝硬化，可能是藥物代謝引起了免疫反應，導致肝毒性[13]。

吸煙、使用激素替代療法以及反復尿路感染病史與PBC的發(fā)展相關，PBC患者中復發(fā)尿路感染者較健康人更常見[14]。ALID患者日常接觸的物質(zhì)(如指甲油、染發(fā)劑和清潔化學品)在PBC中起重要作用[15]?；谘仔阅c病與PSC的關系，有學者提出微生物菌群變化可作為PBC的環(huán)境觸發(fā)因素[16]。感染也會增加AILD的患病風險，激活體內(nèi)的免疫細胞，進而產(chǎn)生抗體攻擊組織器官[17]。

1.3免疫因素 肝臟組織對自身免疫反應失去耐受性時，免疫細胞識別抗原的能力發(fā)生變化，導致免疫活化的T細胞持續(xù)攻擊自身肝臟組織。AILD患者體內(nèi)存在多種自身抗體，這些自身抗體是引起抗原抗體反應必不可少的媒介。唾液酸糖蛋白受體存在于肝臟組織中，并特異性表達于肝臟匯管區(qū)，這種蛋白受體的存在會引起自身的抗原抗體反應，破壞肝臟組織的自身免疫，從而造成肝細胞損傷，引起肝功能異常[18]?？咕€粒體抗體是PBC中較為重要的自身抗體。有研究報道，95%的PBC患者血清中可以檢測到高滴度的抗線粒體抗體，往往在臨床癥狀出現(xiàn)前便能檢測到其高表達，抗線粒體抗體目前已成為診斷PBC的一項重要指標[19]。ANA在80%的AIH患者血清中高表達[20]；此外，SMA、抗肝胰抗體、抗肝/腎微粒體抗體等自身抗體在AILD進展中發(fā)揮重要作用。在免疫反應中，調(diào)節(jié)性T細胞與輔助性T細胞的數(shù)量和功能失衡是導致AILD患者免疫系統(tǒng)紊亂的關鍵因素[21]。研究表明，體內(nèi)趨化因子不僅誘導免疫細胞遷移，也調(diào)控免疫細胞的功能[22]。

2 診 斷

2.1AIH的診斷 AIH確診困難，典型AIH起病隱匿，大部分患者表現(xiàn)為慢性疾病急性發(fā)作，如疲勞、黃疸。疲勞、腹痛、黃疸和瘙癢等為非特異性臨床表現(xiàn)，因此體格檢查對確診AIH無明顯臨床價值[23]。肝功能檢查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，自身抗體ANA或SMA以及血清免疫球蛋白G水平升高是常見的AIH特征。ANA或SMA可在1型AIH患者體內(nèi)檢測到，除ANA和SMA外，有時AIH患者血清中亦可檢測到抗肝/腎微粒體抗體，抗肝/腎微粒體抗體-1是2型AIH的特異性指標。但ANA和SMA并不是診斷AIH的特異性指標，在其他肝炎中也可檢測到該類抗體[24]。目前尚缺乏診斷AIH的高靈敏性和高特異性的生物標志物。AIH的確診仍依賴病理活組織檢查。組織學研究顯示，AIH患者門靜脈漿細胞增多，血漿淋巴細胞的改變與AIH活動程度顯著相關[25]。

2.2PBC的診斷 PBC患者臨床表現(xiàn)的差異較大。有50%～60%的PBC患者無癥狀或僅表現(xiàn)為肝功能異常[26]。疲勞是PBC最常見的癥狀之一，80%的PBC患者存在疲勞癥狀，但疲勞與疾病嚴重程度或持續(xù)時間無關[27]。PBC常見的皮膚表現(xiàn)包括色素沉著、黃疸、黃瘤、皮膚干燥等[28]。部分PBC患者因肝硬化并發(fā)癥(如曲張靜脈出血、黃疸、腹水以及肝性腦病)就診[29]。黃疸繼發(fā)于膽汁淤積，20%～70%的PBC患者出現(xiàn)瘙癢癥狀，這是殘留膽汁鹽的皮膚神經(jīng)作用[30]。夜間、高溫及妊娠期間瘙癢癥狀加重，影響20%～70%的PBC患者[31]。40%～65%的PBC患者還可合并其他風濕病或自身免疫性疾病，以干燥綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病最常見[32]。PBC患者也可合并皮膚硬皮病，5%～10%的患者可伴有類風濕關節(jié)炎[33]。終末期PBC患者可能出現(xiàn)門靜脈高壓。實驗室檢查顯示，抗線粒體抗體診斷PBC的特異性較高，尤其是抗線粒體抗體M2型，只表達于膽管上皮細胞[34]。PBC應與膽道梗阻/狹窄、PSC、藥物性肝病等相鑒別。

2.3PSC的診斷 約50%的PSC患者無癥狀，僅在體格檢查或因炎性腸病檢查時發(fā)現(xiàn)膽汁淤積指標升高而確診[35]?，F(xiàn)有PSC診斷治療指南指出，除外其他膽汁淤積的原因，通過典型影像學表現(xiàn)即可確診[36]。膽汁淤積是PSC的主要病因，血清堿性磷酸酶升高是PSC的特異性改變。除此之外，PSC患者的總免疫球蛋白水平升高(免疫球蛋白M為50%)，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性[37]。磁共振胰膽管造影是目前較常用的診斷PSC的影像學檢查，靈敏度為86%，特異度為94%[38]。PSC患者罹患肝膽和大腸癌的風險顯著增加，尤其是PSC合并克羅恩病者[39]。PSC應與繼發(fā)性硬化性膽管炎、組織細胞增生癥、膽管狹窄、PBC等疾病鑒別。

3 治 療

3.1AIH的治療 AIH治療的總體目標是誘導并維持炎癥的完全抑制，防止疾病進展為肝硬化和肝功能不全。免疫抑制治療是AIH的一線治療方法，包括皮質(zhì)類固醇或皮質(zhì)類固醇聯(lián)合硫唑嘌呤。美國肝病研究協(xié)會建議使用潑尼松單藥(60 mg/d)或潑尼松(30 mg/d)聯(lián)合硫唑嘌呤(50 mg/d)治療[40]。一項回顧性調(diào)查研究表明，潑尼松初始劑量較高[≥0.5 mg/(kg·d)]或較低[<0.5 mg/(kg·d)]不影響轉(zhuǎn)氨酶的正常化率，提示潑尼松的使用劑量較先前假設的劑量低[41]。AIH的治療可分為誘導階段和維持階段，當患者臨床癥狀消失，轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白達到正常水平時，提示AIH緩解。AIH的標準誘導療法包括高劑量潑尼松或潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療。應用潑尼松的不良反應明顯，與潑尼松相比，布地奈德的不良反應較少。布地奈德的肝臟首過效應較明顯，首過清除率約90%，不良反應不明顯，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤緩解非肝硬化性AIH患者癥狀的效果較潑尼松更佳[42]。但布地奈德對AIH患者合并肝硬化患者無效[43]。AIH癥狀完全緩解后，治療周期通常持續(xù)2年左右[44]。AIH的二線替代治療藥物為霉酚酸酯，霉酚酸酯通過抑制肌苷磷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，最終使DNA合成受阻。回顧性研究顯示，霉酚酸酯治療對類固醇皮質(zhì)激素反應不足或不耐受的AIH有效，且耐受性良好[45]。專家推薦的AIH二線治療藥物包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢菌素A和他克莫司)、雷帕霉素靶蛋白抑制劑(西羅莫司和依維莫司)、生物制劑(利妥昔單抗和英夫利昔單抗)、熊去氧膽酸等[46]。B細胞消耗是一種極具應用前景的AIH治療方法，VAY736是B細胞激活因子受體阻斷劑，臨床試驗顯示出較好的治療效果，且無嚴重副作用[47]。免疫抑制療法對肝移植術后AIH的效果甚微。針對復發(fā)性AIH，重新使用皮質(zhì)類固醇和硫唑嘌呤或提高藥物劑量可能有效。難治性AIH患者可以選擇環(huán)孢菌素、西羅莫司或霉酚酸酯治療[48]。

3.2PBC的治療 熊去氧膽酸是治療PBC的首選藥物，可改善膽汁酸代謝。熊去氧膽酸可促進膽汁循環(huán)，增加膽汁分泌，還可以調(diào)節(jié)免疫功能，且不良反應較少，能夠延緩PBC病情進展。有研究表明，與未經(jīng)熊去氧膽酸治療的PBC患者相比，經(jīng)熊去氧膽酸治療PBC患者的肝功能血清指標(如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素)顯著下降[49]。此外，熊去氧膽酸還可以調(diào)節(jié)PBC患者的腸道菌群，改善腦血管活性[50]。美國食品藥品管理局批準上市的奧貝膽酸可改善肝臟功能，延緩肝臟纖維化進展，該藥價格昂貴，目前在國內(nèi)尚未普及。

免疫抑制劑對于PBC也有一定的治療作用。研究表明，布地奈德可調(diào)節(jié)肝臟各種代謝酶的活性，延緩組織學進展[51]。因此推薦布地奈德作為PBC的二線治療藥物[52]。貝特類藥物是臨床常用的降血脂藥物，屬于過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑，具有抗炎、改善膽汁淤積、延緩肝臟纖維化進展的作用，可用于熊去氧膽酸治療效果不理想的PBC患者。有研究發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物聯(lián)合熊去氧膽酸對PBC早期患者有效，且不良反應發(fā)生率低[53]。我國傳統(tǒng)醫(yī)學將PBC歸屬于“虛勞”“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等的范疇，運用辨證施治以四君子湯為基礎藥方，方選黃芪四君子湯合柴胡疏肝散進行健脾疏肝治療有一定的效果[54]。

3.3PSC的治療 目前PSC的治療尚不確定。雖不推薦熊去氧膽酸用于PSC的治療，但其能刺激膽汁酸分泌，在實際臨床工作中已被作為PSC的治療藥物。目前熊去氧膽酸治療PSC的劑量不超過28 mg/(kg·d)[55]。奧貝膽酸(5～10 mg)治療可顯著降低PSC患者血清中堿性磷酸酶的水平[56]。潑尼松、布地奈德、秋水仙堿、青霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯均對PSC有一定的益處，但效果不明顯。膽囊息肉>8 mm是PSC患者行膽囊切除術的指征[57]。對于因明顯膽管狹窄而接受經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影治療的PSC患者，必須對可疑狹窄部位膽管進行病理活組織檢查。使用經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影球囊擴張緩解癥狀時，單純膽管擴張效果較膽道支架置入好?？紒硐┌?或類似藥物)是治療PSC伴瘙癢癥狀的一線藥物，利福平和納曲酮是二線治療藥物，肝移植是治療PSC最有效的方法。

4 結(jié) 語

AILD嚴重威脅人類的生命健康，導致患者生活質(zhì)量嚴重下降以及心理和精神壓力增加。目前尚無AILD的根治性治療方法，皮質(zhì)類固醇和硫唑嘌呤是目前治療AIH的一線藥物，霉酚酸酯是二線治療藥物。PSC亦缺乏有效的治療方案，熊去氧膽酸、激素類藥物以及免疫抑制劑對PBC可能有一定的治療效果，但缺乏研究支持，肝移植是終末期PSC患者的有效治療方法。AILD尚處于初步研究階段，發(fā)病機制尚不明確，其非特異性臨床表現(xiàn)導致確診困難，易造成漏診、誤診，探究其發(fā)生機制有助于更好地指導AILD治療。通過高新技術及基因組學研究探索AILD的發(fā)病機制、早期標志物、治療靶點可能是未來AILD研究的方向。