CTRPs在心臟重構(gòu)中的作用及其運(yùn)動(dòng)調(diào)控的分子機(jī)制

唐菊麗，柳華，楊翼

(武漢體育學(xué)院a.研究生院，b.健康科學(xué)學(xué)院，c.體質(zhì)監(jiān)測(cè)與慢病干預(yù)研究中心，武漢 430079)

中國(guó)心血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段，針對(duì)心血管疾病的防治工作仍充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。據(jù)國(guó)家心血管疾病中心統(tǒng)計(jì)，目前心血管疾病患病人數(shù)約3.3億，其死亡率在所有致死病因中居首位[1]。中國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)日益加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，故防治心血管疾病十分緊迫。不適宜刺激和疾病(長(zhǎng)期超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)、衰老、肥胖、糖尿病、心肌梗死等)均可增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，使心臟發(fā)生病理性重構(gòu)，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、病理性肥大以及心肌血管生成障礙等病理變化。心臟病理性重構(gòu)是導(dǎo)致多種心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的重要原因[2]。作為健康生活方式的重要組成部分，“運(yùn)動(dòng)是良醫(yī)”理念已深入人心。適宜運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生理性重構(gòu)不僅能促進(jìn)正常人群心臟健康，還能降低心血管疾病發(fā)生率，改善患者的心功能[3-4]。近年來(lái)，關(guān)于補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(complement-C1q/tumor necrosis factor-related proteins，CTRPs)的研究取得較大發(fā)展，其在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫和心血管系統(tǒng)的生理代謝方面發(fā)揮重要作用[5]?，F(xiàn)就CTRPs在心臟重構(gòu)中的作用及其運(yùn)動(dòng)調(diào)控的分子機(jī)制予以綜述。

1 CTRPs概述

CTRPs是一類(lèi)高度保守的脂聯(lián)素同源類(lèi)似物家族，屬于脂肪細(xì)胞因子家族成員，其結(jié)構(gòu)包含N端信號(hào)肽、短的可變區(qū)、膠原樣結(jié)構(gòu)域及C端與補(bǔ)體C1q同源的球形結(jié)構(gòu)域。CTRPs家族有15個(gè)成員，其中CTRP1、CTRP3、CTRP5、CTRP6和CTRP9對(duì)病理性心臟重構(gòu)具有調(diào)節(jié)作用。

CTRP1主要存在于基質(zhì)血管細(xì)胞中，是判斷心肌梗死的重要指標(biāo)之一。有研究顯示，急性心肌梗死組患者的CTRP1水平明顯高于正常對(duì)照組[6-7]，且冠狀動(dòng)脈疾病患者的血清CTRP1水平隨疾病嚴(yán)重程度而升高[8]。缺乏CTRP1小鼠在缺血再灌注損傷后的心肌梗死面積顯著增加，同時(shí)伴有細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，而補(bǔ)充外源性CTRP1后，細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)明顯減輕，提示CTRP1是一種具有抗凋亡和抗炎作用的外源性心肌保護(hù)因子[9-10]。

CTRP3主要表達(dá)于脂肪組織，以?xún)?nèi)分泌的形式經(jīng)循環(huán)到達(dá)機(jī)體多個(gè)組織器官[11]，對(duì)心臟和冠狀動(dòng)脈具有保護(hù)作用，且可抑制左心室重構(gòu)。CTRP3在體內(nèi)表達(dá)不受糖脂代謝的影響，在整個(gè)過(guò)程中能夠穩(wěn)定地發(fā)揮心臟保護(hù)作用[11-12]。

CTRP5大量表達(dá)于血清和脂肪細(xì)胞中，其表達(dá)水平與代謝疾病密切相關(guān)[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄患者的血清CTRP5水平明顯高于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后未狹窄患者，提示血清CTRP5水平升高可作為急性心肌梗死后的危險(xiǎn)指標(biāo)[15]。

CTRP6也存在于基質(zhì)血管細(xì)胞中，主要參與細(xì)胞增殖、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性、能量平衡和心臟保護(hù)等[16-17]。其表達(dá)具有性別差異，與雄性小鼠相比，雌性小鼠脂肪組織中的CTRP6信使RNA水平明顯升高[16]。在人體中，心肌過(guò)表達(dá)CTRP6可抑制心肌間質(zhì)纖維化，顯著改善心肌梗死后的心功能[18]。

在CTRPs家族中，CTRP9與脂聯(lián)素的同源性最高且與其具有共同受體，可參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和內(nèi)皮功能，在正常心臟局部特異性高表達(dá)，對(duì)心血管疾病作用廣泛，而在糖尿病小鼠和心臟缺血再灌注損傷后血清CTRP9水平降低[19-20]。CTRP9是一種重要的心臟保護(hù)因子，外源性補(bǔ)充CTRP9能夠保護(hù)缺血心肌，當(dāng)CTRP9增加到1 μg/mL時(shí)保護(hù)作用明顯，但持續(xù)增加劑量并不具有疊加效應(yīng)[21]。

2 CTRPs對(duì)心臟重構(gòu)的作用

心臟主要由心肌間質(zhì)、心肌細(xì)胞和心肌血管構(gòu)成[3]。因此，CTRPs對(duì)心臟重構(gòu)的作用主要表現(xiàn)在對(duì)三者的影響上，其可抑制心肌間質(zhì)纖維化，抑制心肌細(xì)胞凋亡和病理性肥大以及促進(jìn)心肌血管新生。CTRPs對(duì)心臟重構(gòu)的影響及其運(yùn)動(dòng)調(diào)控的作用機(jī)制見(jiàn)圖1、表1。

Exercise：運(yùn)動(dòng)；CTRP：補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白；Akt：蛋白激酶B；mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；ACC：乙酰輔酶A羧化酶；AMPK：AMP活化蛋白激酶；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；TLR4：Toll樣受體4；NF-κB：核因子κB；Smad2/3:膜受體調(diào)控蛋白Smad2/3；HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子1α；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；PGC-1α：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α；RhoA：Ras同源基因家族成員A；MRTF-A：心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子A

表1 CTRPs對(duì)心臟重構(gòu)的影響及其運(yùn)動(dòng)調(diào)控的作用機(jī)制

2.1抑制心肌間質(zhì)纖維化 心肌間質(zhì)纖維化是指由于細(xì)胞外基質(zhì)合成增加而降解不足導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積的病理變化，是導(dǎo)致心臟功能障礙和心電異常的主要誘因[22-23]。CTRP3、CTRP6、CTRP9均可抑制心肌梗死大鼠心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

CTRP3可通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)誘導(dǎo)的Smad3核轉(zhuǎn)位及與P300結(jié)合，減少成纖維細(xì)胞數(shù)量及其增殖和遷移，減少Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抑制心肌梗死大鼠心肌間質(zhì)纖維化的作用[22]，且無(wú)論在體內(nèi)還是體外CTRP3均能發(fā)揮該作用[24]。

CTRP6可通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞與心肌成纖維細(xì)胞間的轉(zhuǎn)換及TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞遷移，從而抑制心肌梗死后的心肌間質(zhì)纖維化[25]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，大鼠心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)的CTRP6可通過(guò)抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Ras同源基因家族成員A活化及心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子A核轉(zhuǎn)位，減少心肌成纖維細(xì)胞分化、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)，從而減緩心肌梗死后的心肌間質(zhì)纖維化進(jìn)程[9,26]。

CTRP9可通過(guò)減少Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)來(lái)抑制左心房纖維化，心肌梗死大鼠血管注射CTRP9 7 d后TGF-β1水平降低，推測(cè)其可能通過(guò)抑制Toll樣受體4/核因子κB/Smad2/3蛋白信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[27]。因此，外源性注射CTRP9有望成為心肌梗死早期有效的備選療法之一。

2.2抑制心肌細(xì)胞凋亡和病理性肥大 心血管疾病成為死亡的主要原因是成年心臟的再生能力有限[28]。因此，單個(gè)成人心肌細(xì)胞主要通過(guò)增大細(xì)胞體積以減小心室壁應(yīng)力。心肌細(xì)胞生理性肥大可保存或增強(qiáng)收縮功能，不會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)纖維化和細(xì)胞凋亡，而病理性肥大通常伴有Ⅰ型膠原蛋白和肌成纖維細(xì)胞活性增加，間質(zhì)纖維化以及心肌細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為心力衰竭[29]。根據(jù)目前的研究結(jié)果，CTRPs家族中的CTRP1、CTRP3、CTRP5、CTRP9均可抑制心肌細(xì)胞凋亡。

CTRP1過(guò)表達(dá)可激活CTRP1-Sirt1-核因子E2相關(guān)因子2，提高經(jīng)脂多糖處理小鼠的存活率和心功能，抑制心肌炎癥、氧化損傷和細(xì)胞凋亡，而不影響正常代謝[30]。另外，CTRP1還能夠逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚，其具體機(jī)制為CTRP1通過(guò)磷酸二酯酶1～4/環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A/肝激酶B1途徑激活A(yù)MPK，而AMPK在預(yù)防心肌細(xì)胞病理性肥大和缺血再灌注損傷中具有重要作用，因此靶向給予CTRP1可能是逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥厚的一種有效治療策略[31]。

脂肪因子培養(yǎng)基能減少缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)離體培養(yǎng)的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。然而當(dāng)該培養(yǎng)基中CTRP3水平降低時(shí)，其心肌保護(hù)作用減弱，進(jìn)一步研究證實(shí)內(nèi)源性CTRP3可通過(guò)激活下游蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而改善病理性心臟重構(gòu)和心功能[32-33]。

心肌梗死后心肌細(xì)胞缺血缺氧不僅會(huì)直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷，同時(shí)也能上調(diào)心肌細(xì)胞CTRP5的表達(dá)和分泌。研究顯示，CTRP5可通過(guò)激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞脂肪酸代謝，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[32]。

CTRP9可通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞中蛋白激酶A和AMPK下游靶點(diǎn)乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，激活自噬和抗凋亡途徑，進(jìn)而發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)缺血心肌、改善心肌細(xì)胞病理性肥大的作用[34]。研究發(fā)現(xiàn)，使用腹腔植入滲透泵給予急性心肌梗死小鼠6周的CTRP9干預(yù)可以增加動(dòng)物存活率，顯著減少心肌細(xì)胞凋亡[35]。

2.3促進(jìn)心肌血管新生 血管新生被認(rèn)為是維持灌注的一種整體反應(yīng)，也為心肌細(xì)胞肥大等過(guò)程提供充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[36]，對(duì)于改善心臟重構(gòu)、維護(hù)心功能具有重要意義。CTRPs家族中的CTRP3、CTRP5、CTRP9均有促進(jìn)心肌血管新生的作用。

外源性給予CTRP3可激活蛋白激酶B/缺氧誘導(dǎo)因子1α/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，促進(jìn)心肌梗死大鼠梗死邊緣區(qū)血管再生[37]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3可通過(guò)激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和促分裂原活化的蛋白激酶促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖；此外，CTRP3預(yù)處理的心肌細(xì)胞培養(yǎng)基可顯著增加血管內(nèi)皮細(xì)胞管狀結(jié)構(gòu)形成[38]。

CTRP5可濃度依賴(lài)性地誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶2、細(xì)胞周期蛋白D1和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，從而促進(jìn)人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，進(jìn)而增加血管韌性并促進(jìn)血管新生[39]。

CTRP9參與血管穩(wěn)態(tài)，用CTRP9孵育人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞可減輕氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，促進(jìn)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速其遷移和新生血管的形成[40]。但CTRP9的血管內(nèi)皮保護(hù)作用依賴(lài)于AMPK/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α信號(hào)通路[41]。

2.4運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟重構(gòu)的影響及其CTRPs的調(diào)節(jié)

2.4.1運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌間質(zhì)的影響及其CTRPs的調(diào)節(jié) 有氧運(yùn)動(dòng)和間歇運(yùn)動(dòng)均能促進(jìn)CTRPs表達(dá)[42-43]，進(jìn)而發(fā)揮抑制心肌間質(zhì)纖維化的作用。但運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度存在一個(gè)安全上限，超過(guò)此上限可能會(huì)導(dǎo)致心肌膠原沉積增加，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化[44]。對(duì)于運(yùn)動(dòng)員，心肌間質(zhì)纖維化程度與從事耐力運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和年限顯著相關(guān)，而與年齡、體重、身高和體表面積等無(wú)關(guān)[45]。此外，有氧運(yùn)動(dòng)、間歇運(yùn)動(dòng)也能延緩老年大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠、2型糖尿病大鼠的心肌間質(zhì)纖維化進(jìn)程，且中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌間質(zhì)纖維化的改善作用要優(yōu)于高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[46-48]。

研究表明，CTRP6能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞分化、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)[49]。且高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組TGF-β1水平均顯著高于安靜組和中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組，這種差異隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的增加而加大；而中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組與安靜組TGF-β1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。因此推測(cè)，長(zhǎng)期高強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)抑制CTRP6表達(dá)，上調(diào)TGF-β1，從而促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化進(jìn)程；中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)不影響CTRP6的表達(dá)水平，與張鳳[50]的研究結(jié)果一致。

2.4.2運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞的影響及其CTRPs的調(diào)節(jié) 有氧運(yùn)動(dòng)可抑制心肌細(xì)胞凋亡，從運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)看，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)小鼠的心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于短期有氧運(yùn)動(dòng)小鼠[51]。從運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度看，低強(qiáng)度和中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)均能提高抗凋亡的信號(hào)強(qiáng)度，但僅中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠顯著降低心肌細(xì)胞凋亡水平[52]。對(duì)于不同年齡段大鼠而言，游泳運(yùn)動(dòng)可降低老齡大鼠心肌細(xì)胞凋亡水平而不影響成年大鼠心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程[53]。且運(yùn)動(dòng)能夠改善壓力超負(fù)荷、衰老等病理刺激引起的心肌細(xì)胞肥大[54-55]。

研究顯示，8周有氧運(yùn)動(dòng)可顯著升高CTRP3和CTRP5表達(dá)水平[43]。且8周間歇跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能有效增加CTRP3基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，尤其是心肌梗死邊緣區(qū)CTRP3的表達(dá)，從而激活下游蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路，抑制心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌梗死心臟病理性重構(gòu)，且心肌梗死心臟功能改善與CTRP3水平升高呈正相關(guān)[42,56]。

不同強(qiáng)度的負(fù)荷運(yùn)動(dòng)對(duì)CTRP9的影響不同，健康受試者單次高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后即刻血清CTRP9水平顯著上升，且與AMPK顯著相關(guān)，AMPK是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，能夠保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡[57]。因此推測(cè)，CTRP9與細(xì)胞凋亡也存在一定聯(lián)系，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4.3運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌血管的影響及其CTRPs的調(diào)節(jié) 運(yùn)動(dòng)可以動(dòng)員、激活血管生成因子的表達(dá)與分泌，耐力運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練均可誘導(dǎo)血管新生[58]。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練可在4周內(nèi)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)血管生長(zhǎng)[58]。也有研究顯示，抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)血管生成有積極影響[59]，機(jī)械振動(dòng)則可加速血管再灌注，升高血管再生調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平[60-61]。因此，乳酸閾值水平以上的訓(xùn)練均會(huì)誘導(dǎo)新血管的生長(zhǎng)。席悅[62]研究發(fā)現(xiàn)，以下三種運(yùn)動(dòng)對(duì)血管新生均有促進(jìn)作用，且抗阻訓(xùn)練>間歇運(yùn)動(dòng)>機(jī)械振動(dòng)。宋偉等[63]比較了持續(xù)運(yùn)動(dòng)與間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟血管新生的影響，結(jié)果顯示持續(xù)和間歇運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)心肌梗死邊緣區(qū)血管新生，且間歇運(yùn)動(dòng)的保護(hù)效應(yīng)大于持續(xù)運(yùn)動(dòng)。

有研究通過(guò)對(duì)8名健康青年男性進(jìn)行單次高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，TNF-α和CTRP1水平顯著升高；TNF-α可刺激人的脂肪細(xì)胞分泌CTRP1，而TNF-α能夠上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2的表達(dá)，并誘導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生[57]，因此推測(cè)CTRP1可能間接參與運(yùn)動(dòng)引起的血管新生。

杜麗[64]對(duì)20只高血壓雄性大鼠(4周齡)進(jìn)行6周無(wú)負(fù)重游泳訓(xùn)練后，測(cè)得心肌組織中CTRP9水平顯著升高，說(shuō)明游泳運(yùn)動(dòng)可上調(diào)CTRP9/脂聯(lián)素及其受體1/AMPK/內(nèi)皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信號(hào)通路，促進(jìn)血管舒張，減輕心肌缺血損傷，預(yù)防內(nèi)膜增厚并防止血管重構(gòu)[40,65]。

3 小 結(jié)

以往研究多將CTRPs作為用藥靶點(diǎn)，注重外源性給予CTRPs，忽略了運(yùn)動(dòng)對(duì)CTRPs的調(diào)控作用。不同強(qiáng)度負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)對(duì)CTRPs的影響有一定差異，有氧運(yùn)動(dòng)和間歇運(yùn)動(dòng)均能促進(jìn)CTRPs表達(dá)，但運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度決定了CTRPs改善心肌間質(zhì)纖維化，抑制心肌細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)血管新生的效果，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起的CTRPs變化對(duì)心臟重構(gòu)的作用要優(yōu)于高或低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。但由于研究對(duì)象、運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式、取樣時(shí)間、測(cè)試方法等因素的影響，目前對(duì)部分CTRPs的心臟重構(gòu)作用仍有待進(jìn)一步完善，對(duì)運(yùn)動(dòng)后CTRPs的升高程度、維持時(shí)間、網(wǎng)狀調(diào)節(jié)作用、變化規(guī)律及其對(duì)身體的影響也有待進(jìn)一步探索。因此進(jìn)一步尋找改善心臟重構(gòu)的最佳運(yùn)動(dòng)方式及強(qiáng)度，將為不同狀況人群制訂精細(xì)化、個(gè)性化、針對(duì)性運(yùn)動(dòng)處方提供新思路。