他克莫司致高鉀血癥的文獻(xiàn)分析

蔣艾豆

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部(藥劑科)，四川 成都 610041)

他克莫司是日本藤澤制藥公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)的一種疏水性大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，與環(huán)孢素同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)[1]。他克莫司上市近30年來臨床應(yīng)用廣泛，現(xiàn)已成為肝臟[2]、腎臟[3]等實(shí)體器官移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)的一線藥物，還可用于重癥肌無(wú)力[4]、腎病綜合征[5]等自身免疫系統(tǒng)疾病的治療。他克莫司口服個(gè)體差異大，在臨床使用過程中可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，如神經(jīng)毒性(包括震顫、癲癇)、貧血等。高鉀血癥是一種常見的臨床癥狀，通常定義為血清鉀離子濃度>5.5 mmol/L。藥物引起的高鉀血癥是臨床中血鉀水平升高的最重要原因[6]。高鉀血癥影響高達(dá)10%的住院患者，可能引起心電圖改變、代謝性酸中毒等，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常、心臟驟停和(或)死亡[7]。國(guó)內(nèi)有關(guān)于他克莫司的不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[8]，但未見對(duì)他克莫司所致高鉀血癥的分析。本研究查閱了他克莫司致高鉀血癥的案例報(bào)道并進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“他克莫司”“FK506”“tacrolimus”“高血鉀”“高鉀”“血鉀*高”“hyperkalemia”“hyperkalemic”和“hyperpotassemia”為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2020年9月21日。收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于他克莫司引發(fā)高鉀血癥的個(gè)案報(bào)道。逐篇查閱原文，排除綜述，剔除重復(fù)報(bào)道和非中文、英文語(yǔ)種文獻(xiàn)。

1.2 方法

采用文獻(xiàn)回顧的方法，搜集、記錄文獻(xiàn)刊源、患者性別和年齡、不良反應(yīng)表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)他克莫司血藥濃度、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生后處理措施以及患者預(yù)后情況等有效信息，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

根據(jù)檢索規(guī)則，共檢索到他克莫司致高鉀血癥的個(gè)案報(bào)道38篇，逐篇閱讀后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、非個(gè)案報(bào)道和會(huì)議摘要共20篇，實(shí)得文獻(xiàn)18篇[9-26]，涉及病例41例。根據(jù)通信作者所在國(guó)家統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)報(bào)道的病例數(shù)最多，為34例；美國(guó)報(bào)道3例；日本報(bào)道2例；西班牙和印度各報(bào)道1例。

2.2 患者的性別與年齡分布

41例使用他克莫司發(fā)生高鉀血癥的患者中，男性患者34例(占82.93%)，女性患者7例(占17.07%)，男性患者明顯多于女性患者；年齡6個(gè)月至66歲，>20～50歲患者居多，見表1。

表1 41例使用他克莫司發(fā)生高鉀血癥患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of age and gender of 41 patients with hyperkalemia induced by tacrolimus

2.3 移植器官類型和用藥情況

41例使用他克莫司發(fā)生高鉀血癥的患者中，腎移植患者占多數(shù)，共29例患者(占70.73%)因尿毒癥進(jìn)行腎移植；10例患者(占24.39%)因終末期肝臟疾病進(jìn)行肝移植；2例患者(占4.88%)因擴(kuò)張型心臟病進(jìn)行心臟移植。患者發(fā)生高鉀血癥時(shí)免疫抑制治療方案為：他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉±潑尼松/甲潑尼龍。其中，他克莫司給藥劑量根據(jù)患者一般情況及他克莫司血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。

2.4 他克莫司致高鉀血癥的發(fā)生時(shí)間分布

41例使用他克莫司發(fā)生高鉀血癥的患者中，由于有14例患者高鉀血癥發(fā)生時(shí)間未提及，4例患者術(shù)后CNI的品種曾由環(huán)孢素更換為他克莫司，另有1例患者為腎移植術(shù)后10年肝功能異常加用五酯膠囊保肝治療5 d后因顯著不良藥物相互作用引發(fā)的高鉀血癥，因此，高鉀血癥發(fā)生時(shí)間僅納入22例移植術(shù)后患者。其中，文獻(xiàn)[18]報(bào)道的高鉀血癥發(fā)生時(shí)間最短(術(shù)后10 d內(nèi))，文獻(xiàn)[21]報(bào)道的高鉀血癥發(fā)生時(shí)間最長(zhǎng)(術(shù)后68 d)，大部分患者的高鉀血癥發(fā)生時(shí)間集中在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，見表2。

表2 他克莫司致高鉀血癥的發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of hyperkalemia induced by tacrolimus

2.5 使用他克莫司發(fā)生發(fā)生高鉀血癥患者的聯(lián)合用藥情況及他克莫司血藥濃度

41例使用他克莫司發(fā)生高鉀血癥的患者中，詳細(xì)描述了聯(lián)合用藥的有15例，合計(jì)21例次。主要的合用藥物包括抗真菌藥(15例次，占71.43%)、保肝藥(2例次，占9.52%)和保鉀利尿劑(2例次，占9.52%)；合用例次數(shù)排序居前3位的藥品為米卡芬凈、伏立康唑和伊曲康唑，對(duì)應(yīng)的他克莫司血藥濃度見表3。41例患者中，共27例報(bào)道了發(fā)生高鉀血癥時(shí)他克莫司的血藥濃度，其中14例患者(占51.85%)的他克莫司血藥濃度≥15 ng/ml。

表3 使用他克莫司發(fā)生發(fā)生高鉀血癥患者的聯(lián)合用藥情況及他克莫司血藥濃度Tab 3 Combination and serum concentration of tacrolimus in patients with hyperkalemia induced by tacrolimus

2.6 他克莫司致高鉀血癥的臨床表現(xiàn)及伴隨癥狀

41例使用他克莫司的患者均出現(xiàn)不同程度的血鉀水平升高，為5.3～9.7 mmol/L(不同醫(yī)院的血鉀水平參考范圍略有不同)；伴隨癥狀：四肢震顫表現(xiàn)3例次，心悸2例次，頭痛、雙眼異樣感1例次，心電圖T波異常1例次，胸悶、心跳驟停1例次。

2.7 不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸

發(fā)生高鉀血癥后，所有患者均先給予對(duì)癥降鉀處理。在后續(xù)處理中，11例停用他克莫司數(shù)日后繼續(xù)使用或減少他克莫司劑量，16例將他克莫司更換為環(huán)孢素，2例將他克莫司更換為西羅莫司，3例加用口服氟氫可的松控制血鉀水平，其余患者停用合并的藥物后未再行他克莫司減量或換藥處理。其中，40例患者好轉(zhuǎn)，1例患者最終因多器官功能衰竭死亡。因文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)容有限，因此，對(duì)他克莫司引發(fā)的高鉀血癥與死亡病例的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為待評(píng)價(jià)。

3 討論

3.1 他克莫司引發(fā)高鉀血癥的機(jī)制

在接受CNI治療的器官移植受者中，高鉀血癥是最常見的電解質(zhì)異常。研究結(jié)果表明，腎移植術(shù)后接受CNI治療的患者中，高鉀血癥的發(fā)生率為44%[27]。CNI能降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性；其次，還可以通過直接抑制腎外髓質(zhì)鉀通道、鈉鉀ATP酶和直接激活氯分流而引起高鉀血癥[28]。此外，他克莫司有一定的腎毒性，分為急性腎毒性和慢性腎毒性2種：急性腎毒性主要呈劑量依賴性且可逆；而慢性腎毒性多表現(xiàn)為腎臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的腎血流動(dòng)力學(xué)變化，通過損害腎小管對(duì)醛固酮的反應(yīng)性來減少尿鉀排泄，從而引發(fā)高鉀血癥[29]。但本研究搜集的病例中僅3例明確提及器官移植受者的肌酐水平升高，故他克莫司引發(fā)的高鉀血癥并不是均以腎功能損害為主要表現(xiàn)。但值得關(guān)注的是，本研究中腎臟移植受者占70.73%(共29例)，占比最大。他克莫司引發(fā)的高鉀血癥與腎移植術(shù)后的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

3.2 他克莫司引發(fā)高鉀血癥的處理

高鉀血癥的臨床緊急處理為靜脈給予鈣劑(葡萄糖酸鈣或氯化鈣)，促進(jìn)細(xì)胞外鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；靜脈給予胰島素(為避免使用胰島素后血糖過低，通常聯(lián)合使用靜脈用葡萄糖)激活細(xì)胞膜上的鈉鉀ATP酶，使細(xì)胞外的鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，降低血清鉀離子濃度；使用碳酸氫鈉，可升高全身pH，使細(xì)胞釋放出氫離子，糾正酸中毒；腎功能未嚴(yán)重受損時(shí)，使用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑，使鉀離子的排泄進(jìn)一步增加；口服鈉離子交換樹脂也能促使鉀離子排泄[30]；此外，血液透析是治療急性高鉀血癥最快、最有效的方法。2015年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了以鈣離子-鉀離子交換為原理降血鉀的Patiromer口服混懸劑；2018年批準(zhǔn)的另一種高選擇性口服鉀結(jié)合劑為環(huán)硅酸鋯鈉散[商品名為利倍卓(Lokelma)，之前稱為“ZS-9”]，可快速使血鉀水平恢復(fù)正常[31]。對(duì)于可逆性高鉀血癥，糾正低血容量、停用增加血鉀的食物和藥物或可消除病因。國(guó)外研究結(jié)果表明，對(duì)于使用他克莫司[32]和環(huán)孢素[33]后引起的高鉀血癥，口服氟氫可的松可顯著降低血清鉀離子濃度。

從本研究的處理方式來看，大部分患者首先通過鈣劑、胰島素或停用可能存在不良藥物相互作用的藥物等常規(guī)降血鉀處理；但18例患者經(jīng)常規(guī)處理后血鉀水平降低不明顯，故更換免疫抑制劑方案后患者血鉀水平控制可；9例患者通過減少他克莫司日劑量控制血鉀水平(其中6例同時(shí)使用了鉀吸附劑或降鉀樹脂交換劑)。因此，臨床中停用存在不良相互作用的藥物、更換免疫抑制劑方案或減少他克莫司劑量能降低大部分因他克莫司升高的血鉀水平。

3.3 從他克莫司的合理使用看高鉀血癥

不同移植器官類型的移植術(shù)后他克莫司劑量和目標(biāo)血藥濃度有所差異，術(shù)后不同時(shí)間段他克莫司的目標(biāo)血藥濃度也有所不同。以腎移植為例，《中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南(2016版)》[3]中明確推薦，移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，他克莫司的目標(biāo)血藥濃度為10～15 ng/ml，術(shù)后1～3個(gè)月為8～15 ng/ml，術(shù)后1年以上為5～10 ng/ml。他克莫司劑量過大可能造成其相關(guān)不良反應(yīng)增加。在本研究監(jiān)測(cè)了他克莫司血藥濃度的患者中，51.85%的患者他克莫司血藥濃度≥15 ng/ml?？赡茉?yàn)樗四緞┝窟^大，或者存在不良的藥物相互作用。

從藥物相互作用來看，他克莫司通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP)代謝(主要為CYP3A4和CYP3A5)，因此，誘導(dǎo)或抑制CYP3A4、CYP3A5的藥物均可能對(duì)他克莫司的代謝產(chǎn)生影響。根據(jù)表3，本研究中，與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用的藥物中，抗真菌藥占比最大。器官移植受者使用免疫抑制劑，真菌感染的發(fā)病率較高，侵襲性真菌病甚至已成為術(shù)后死亡的原因之一[34]。棘白菌素類藥物為作用于真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥，卡泊芬凈、米卡芬凈均屬于該類藥物。但棘白菌素類藥物不是P糖蛋白藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，也不是顯著的CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑。有研究結(jié)果表明，卡泊芬凈能夠使他克莫司血清濃度降低約20%，有臨床意義[35]；而米卡芬凈不影響他克莫司的血藥濃度[36-37]?；诖?，在本研究中，聯(lián)合應(yīng)用他克莫司與米卡芬凈的3例患者發(fā)生高鉀血癥時(shí)的他克莫司血藥濃度均>15 ng/ml，推測(cè)可能由他克莫司劑量過大造成。伏立康唑、伊曲康唑均為三唑類抗真菌藥，伏立康唑的主要代謝途徑為CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4，伊曲康唑的主要代謝途徑為CYP3A4，兩者均為CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。他克莫司與伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，他克莫司的峰濃度增加2倍，曲線下面積增加3倍；他克莫司與伊曲康唑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，他克莫司的代謝同樣受到抑制，其血藥濃度顯著升高[38]。本研究納入的病例中，聯(lián)合應(yīng)用三唑類抗真菌藥的患者發(fā)生高鉀血癥時(shí)他克莫司血藥濃度有不同程度升高，最高達(dá)21.5 ng/ml，推斷為不良藥物相互作用所致，停用合用藥物后，患者他克莫司血藥濃度均顯著降低。五酯膠囊是經(jīng)乙醇提取的南五味子的脂溶性活性成分，可作為移植患者保肝、降酶的輔助用藥，當(dāng)與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，五酯膠囊能夠顯著升高他克莫司的血藥濃度，其機(jī)制可能與抑制CYP3A的活性和抑制P糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)[39-40]。本研究納入了2例聯(lián)合應(yīng)用他克莫司和五酯膠囊的患者，其中1例他克莫司血藥濃度最高升至24.7 ng/ml，停用五酯膠囊后他克莫司血藥濃度恢復(fù)至6.1 ng/ml，患者血鉀水平恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。螺內(nèi)酯是一類常用的保鉀利尿劑，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷鈉離子-鉀離子和鈉離子-氫離子交換，使鉀離子排泄減少，其與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同引起血鉀水平升高。

從他克莫司的日劑量需求來看，他克莫司的體內(nèi)血藥濃度受個(gè)體遺傳差異等眾多因素影響，其中代謝遺傳差異是導(dǎo)致他克莫司個(gè)體差異的主要原因。他克莫司在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝。CYP3A5編碼基因存在多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。根據(jù)CYP3A5*3的表型不同，將用藥人群分為快代謝型(*1/*1)、中間代謝型(*1/*3)和慢代謝型(*3/*3)。慢代謝型(*3/*3)患者較快代謝型(*1/*1)患者需要更少日劑量的他克莫司[41-43]。因此在臨床用藥中，不同患者的他克莫司日劑量需求不同，若給予慢代謝型患者大劑量他克莫司，也可能造成患者他克莫司血藥濃度過高，不良反應(yīng)增加，高血鉀風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然本研究納入的多數(shù)高鉀血癥患者他克莫司血藥濃度均明顯升高，但也有1篇文獻(xiàn)[18]中患者的他克莫司血藥濃度處于低水平狀態(tài)(2.6～5.7 ng/ml)。目前，并沒有研究報(bào)道他克莫司血藥濃度與高鉀血癥的具體相關(guān)性，仍需進(jìn)一步研究。

總之，器官移植術(shù)后患者需終身服用他克莫司。從本研究納入的病例來看，高鉀血癥多表現(xiàn)為移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的急性毒性。因此，在使用他克莫司前，推薦有條件的移植受者進(jìn)行CYP3A5基因型檢測(cè)，對(duì)他克莫司的初始劑量進(jìn)行個(gè)體化給予，應(yīng)盡量避免藥物相互作用較大的聯(lián)合用藥，并監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度；其次，部分患者的高鉀血癥較隱匿，醫(yī)師、護(hù)士和藥師均應(yīng)提升移植術(shù)后他克莫司致高鉀血癥的認(rèn)識(shí)；最后，還要對(duì)患者做好用藥教育，囑患者在術(shù)后長(zhǎng)期治療中應(yīng)按時(shí)按量遵醫(yī)囑服藥，定期隨訪，若有不適，應(yīng)立即就診。