膽寧片治療非酒精性脂肪性肝病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

丁春梅，王卓媛，白換換，侯立新，茍小軍，徐美玲

(1.上海市浦東新區(qū)迎博社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)學(xué)科，上海 200125； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046； 3.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,上海201999； 4.重慶市急救醫(yī)療中心，重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院藥劑科，重慶 400014)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指肝臟中存在大量脂質(zhì)堆積而引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)的代謝性綜合征[1]。NAFLD的基本病理生物學(xué)是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，氧化應(yīng)激具有良性過程，而脂質(zhì)過氧化則傾向于發(fā)展為晚期纖維化甚至肝硬化。由于NAFLD有發(fā)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，而在我國，每年約有383 000人死于肝癌，占全世界死于肝癌總?cè)藬?shù)的51%，因此，NAFLD是我國最大的慢性肝病[2]。近年來，由于人們生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率急劇升高。NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病，會(huì)影響肝外器官和調(diào)節(jié)途徑，會(huì)增加2型糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且與肝硬化、肝癌以及其他與肝相關(guān)的重大并發(fā)癥相關(guān)。NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前缺乏理想的治療藥物，因此，部分研究人員開始著重關(guān)注于傳統(tǒng)中醫(yī)藥。膽寧片被證明具有抗炎和抗結(jié)石的特性，并且可以改善肝脂肪變性從而保護(hù)肝臟和膽囊免受傷害，已被廣泛應(yīng)用于慢性膽囊炎、膽固醇結(jié)石等膽道疾病的治療中，其抗肝臟脂肪變性的作用為治療脂肪肝提供了一種良好的選擇[3-4]。本研究對(duì)近年來膽寧片治療NAFLD的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，以期為NAFLD的預(yù)防與治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組所制訂的《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]中NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)研究類型，依據(jù)Cochrane協(xié)作工作手冊(cè)提供的標(biāo)準(zhǔn)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。(3)干預(yù)措施，基線數(shù)據(jù)完整，至少設(shè)置兩組，研究組患者以膽寧片聯(lián)合西藥進(jìn)行治療，對(duì)照組患者單獨(dú)使用西藥治療。(4)結(jié)局指標(biāo)，以藥物治療總有效率、肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)]和血脂指標(biāo)[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)]為主要指標(biāo)。(5)語種限定為中文和英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非RCT。(2)樣本量小或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。(3)不相關(guān)或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

數(shù)據(jù)庫選擇：PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：“膽寧片”“非酒精性脂肪肝”；英文檢索詞：“Danning tablet”“Non-alcoholic fatty liver disease”。檢索方法：主題詞和自由詞組合。搜索條目：標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵字。發(fā)布時(shí)間：從數(shù)據(jù)庫建立至2020年11月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

搜索結(jié)果從原始數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入EndNote軟件。2名評(píng)估員將根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估檢索得到的文獻(xiàn)研究資格；對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行審查，排除明顯不適當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)，以進(jìn)行初步研究；閱讀文獻(xiàn)全文，進(jìn)一步評(píng)估研究內(nèi)容。2名評(píng)估員進(jìn)行交叉檢查；如遇分歧，通過協(xié)商解決，或由第3名評(píng)估員決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)《Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》(5.1.0版)對(duì)RCT的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。包括以下條目：隨機(jī)順序生成；分配隱藏；參與者和人員是否實(shí)施盲法；結(jié)果評(píng)估的盲法；不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；選擇性的結(jié)果報(bào)告；其他偏倚。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)從病例選擇、可比性、結(jié)局事件評(píng)估及隨訪完整性等方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分≥6分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較好，納入分析，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，通過I2檢驗(yàn)和Cochrane統(tǒng)計(jì)量的卡方檢驗(yàn)計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)使用不同的量表時(shí)，連續(xù)結(jié)果表示為具有95%置信區(qū)間(CI)的平均偏差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化平均偏差(SMD)。如各研究間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2<50%)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析。應(yīng)用Stata 15.0的線性回歸檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

為確定潛在的合格研究，根據(jù)檢索策略，對(duì)從各數(shù)據(jù)庫中檢索到的236篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選；閱讀納入文獻(xiàn)的題目以及摘要，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的226篇文獻(xiàn)，最終納入10篇RCT文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

在納入的10篇RCT文獻(xiàn)[6-15]中，納入895例符合標(biāo)準(zhǔn)的NAFLD病患，研究組449例、對(duì)照組446例。納入研究的研究組采用了膽寧片與西藥結(jié)合治療，對(duì)照組采用單一西藥常規(guī)治療，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10文獻(xiàn)中，有3篇采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇根據(jù)入院序號(hào)奇偶分組，1篇采用隨機(jī)區(qū)間設(shè)計(jì)，3篇提及“隨機(jī)”分組，2篇不清楚；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏以及盲法。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：9篇文獻(xiàn)[6-8，10-15]報(bào)告了總有效率，因異質(zhì)性分析呈現(xiàn)出各研究結(jié)果之間存在較高異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，OR=6.07，95%CI=3.63～10.15，Z=6.89，I2=0%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，表明膽寧片與一種西藥聯(lián)合治療NAFLD的總有效率明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，見圖2。

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 ALT：10篇文獻(xiàn)[6-15]報(bào)告了ALT，因異質(zhì)性分析呈現(xiàn)出各研究結(jié)果之間存在較高異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。探究其異質(zhì)性的來源，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[9]、文獻(xiàn)[13]和文獻(xiàn)[15]，剔除上述3篇文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果顯示，MD=-8.38，95%CI=-9.56～-7.21，Z=13.98，I2=11%<50%，異質(zhì)性降低，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，表明膽寧片與一種西藥聯(lián)合治療NAFLD在降低ALT方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，見圖3。

圖3 兩組患者ALT水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of ALT between two groups

2.4.3 AST：7篇文獻(xiàn)[6-11，14]報(bào)告了AST，因異質(zhì)性分析呈現(xiàn)出各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，MD=-9.77，95%CI=-10.93～-8.61，Z=16.51，I2=0%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，表明膽寧片與一種西藥聯(lián)合治療NAFLD在降低AST方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，見圖4。

圖4 兩組患者AST水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of ASTbetween two groups

2.4.4 TG：9篇文獻(xiàn)[6-13，15]報(bào)告了TG，因異質(zhì)性分析呈現(xiàn)出各研究結(jié)果之間有較高異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。探究異質(zhì)性的來源，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[10]和文獻(xiàn)[12]，剔除上述2篇文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果顯示，MD=-0.48，95%CI=-0.53～-0.43，Z=19.30，I2=45%<50%，異質(zhì)性降低，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，表明膽寧片與一種西藥聯(lián)合治療NAFLD在降低TG方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，見圖5。

圖5 兩組患者TG水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of TGbetween two groups

2.4.5 TC：9篇文獻(xiàn)[6-13，15]報(bào)告了TC，因異質(zhì)性分析呈現(xiàn)出各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，MD=-0.73，95%CI=-0.81～-0.65，Z=17.71，I2=1%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，表明膽寧片與一種西藥聯(lián)合治療NAFLD在降低TC方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，見圖6。

圖6 兩組患者TC水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of TCbetween two groups

2.4.6 發(fā)表偏倚評(píng)估：對(duì)所有納入的研究作線性回歸圖，結(jié)果顯示，藥物治療的總有效率分布在線性回歸線上，表明不存在發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 納入研究的發(fā)表偏倚分析Fig 7 Bias analysis of included literature

3 討論

隨著生活水平的提高，高熱量和高脂肪的飲食習(xí)慣越來越普遍。人們攝入過多的能量，且大多數(shù)人忽略了鍛煉。隨著時(shí)間的流逝，易滋生濕熱、痰濁，濕熱痰液會(huì)阻塞血液。同時(shí)，現(xiàn)代生活的節(jié)奏在加快，人們工作和生活壓力過高，長期的情志不暢，木失條達(dá)，疏泄不利，氣機(jī)郁結(jié)，日久則肝絡(luò)阻塞，很容易引起NAFLD。世界范圍內(nèi)，NAFLD的發(fā)病率迅速升高，與年齡和代謝綜合征密切相關(guān)，NAFLD已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的新挑戰(zhàn)以及負(fù)擔(dān)[16-17]。NAFLD通常是一種進(jìn)行性疾病，可能與如肝硬化、肝細(xì)胞癌等重大并發(fā)癥相關(guān)，因此，必須更加重視NAFLD的早期診斷和治療。西醫(yī)治療NAFLD以合理飲食、控制體重、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)為主，加強(qiáng)健康教育，控制飲食和每日熱量攝入，減少高糖和高脂肪食物的攝入，增加膳食纖維，改善不健康的生活方式，并加強(qiáng)體育鍛煉，可對(duì)NAFLD起到預(yù)防以及改善的作用。部分患者有效控制腹圍、體重后，NAFLD往往可得到好轉(zhuǎn)，但容易反復(fù)；另外，相當(dāng)一部分患者患有高脂血癥，單純控制體重的方法無效，加用他汀類調(diào)節(jié)血脂藥又容易引起新的肝功能損傷[17-18]。中醫(yī)藥尤其是復(fù)方中藥制劑成分眾多，可表達(dá)多層次、多環(huán)節(jié)的綜合性調(diào)節(jié)以及獨(dú)特的理論體系的特點(diǎn)，其在一定程度上與NAFLD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制相吻合，為NAFLD提供了新的治療方法，且中藥治療NAFLD具有副作用少、前景廣闊的特點(diǎn)[19-20]。有研究人員發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)NAFLD患者通常出現(xiàn)脾虛和痰濕之癥，其主要臨床表現(xiàn)為脅痛、舌苔黃膩和糞便黏稠，根據(jù)中醫(yī)理論將其稱為濕熱蘊(yùn)結(jié)。膽寧片由中藥大黃、虎杖、青皮、陳皮、白茅根、郁金和山楂組成，具有清熱通下、疏肝利膽的作用，高劑量的膽寧片可以抑制膽汁流量變化，降低血清ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶以及血脂TC、TG水平；中劑量膽寧片通過逆轉(zhuǎn)部分生化參數(shù)和組織病理學(xué)變化，對(duì)膽汁淤積性肝損傷具有部分保護(hù)作用；但低劑量膽寧片對(duì)膽汁淤積性肝損傷沒有任何保護(hù)作用。膽寧片可通過調(diào)節(jié)肝、腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和肝代謝酶的表達(dá)來促進(jìn)膽汁酸和膽紅素的清除，其在臨床上應(yīng)用廣泛。因此，本研究通過Meta分析評(píng)價(jià)膽寧片聯(lián)合西藥治療NAFLD的有效性和安全性。

本次Meta分析尚存在一定的局限性：(1)當(dāng)前膽寧片主要在我國應(yīng)用，缺乏我國以外其他地區(qū)的相關(guān)研究。(2)本Meta分析僅納入10項(xiàng)研究，且研究樣本量較少，缺乏高質(zhì)量RCT數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步獲得更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以得出更穩(wěn)定的結(jié)論。(3)納入文獻(xiàn)中未提及服藥后的不良反應(yīng)以及隨訪時(shí)間，可能會(huì)引起偏倚。

綜上所述，膽寧片與西藥聯(lián)合治療NAFLD的綜合療效優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，在降低ALT、AST、TG和TC水平方面效果顯著，膽寧片有助于更好地改善肝功能，緩解臨床癥狀，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，為中醫(yī)藥治療NAFLD提供了理論基礎(chǔ)，對(duì)臨床用藥有一定的指導(dǎo)意義。但是，膽寧片治療NAFLD的作用機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。