醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療腦梗死的有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

彭加兵，嚴(yán)安定，樊宗兵，張 鳳，汪龍生，孫 凱

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 236000)

腦梗死是因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損[1]。急性腦梗死具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，積極的治療顯得尤為重要[2]。腦梗死的常規(guī)治療包括抗凝、降纖、擴(kuò)容、抗血小板、靜脈溶栓和神經(jīng)保護(hù)等[3]。研究結(jié)果表明，單獨(dú)使用醒腦靜注射液或疏血通注射液治療腦梗死具有良好的療效[4-5]。但尚未見上述2藥聯(lián)合治療腦梗死有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此，本研究對(duì)其進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，以期為腦梗死的臨床合理治療提供相關(guān)循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究的類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，不限是否采用分配隱藏或盲法，語(yǔ)種僅限中文和英文。(2)研究對(duì)象為經(jīng)頭顱磁共振成像或CT檢查診斷為腦梗死的患者；年齡、性別均不限。(3)干預(yù)措施，研究組患者采用醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)方案、疏血通注射液、疏血通注射液聯(lián)合小牛血或七葉皂苷鈉聯(lián)合胞二磷膽堿治療。(4)結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、治愈率、死亡率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分以及不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCT；(2)數(shù)據(jù)有誤或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)研究對(duì)象為動(dòng)物或組織細(xì)胞；(4)個(gè)案報(bào)道或病例數(shù)少的文獻(xiàn)；(5)同一作者相同研究結(jié)果發(fā)表在不同雜志的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)(CBM)、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括“醒腦靜(Xingnaojing injection)”“疏血通(Shuxuetong injection)”“腦梗死(cerebral infarction)”或“腦梗塞(cerebral infarction)”或“缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke)”，采用主題詞與自由詞結(jié)合方式檢索，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2020年10月，查找含醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療腦梗死的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者分別按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和提取資料，如遇分歧，雙方協(xié)商解決。提取的資料包括第一作者姓名、發(fā)表年份、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。由2名研究者分別對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、所有研究參與者和人員采用盲法、結(jié)果評(píng)估采用盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告以及其他偏倚等方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P>0.1且I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。匯總結(jié)果采用比值比(OR)、均數(shù)差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)描述。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

通過檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得73篇文獻(xiàn)；排除重復(fù)和不相關(guān)文獻(xiàn)后初步納入10篇文獻(xiàn)。閱讀全文后，排除重復(fù)發(fā)表和不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9篇中文文獻(xiàn)[6-14]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

9篇文獻(xiàn)[6-14]共涉及706例患者，其中研究組患者353例，對(duì)照組患者353例；所有RCT均為平行設(shè)計(jì)，基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：(1)隨機(jī)序列生成均未描述具體方案；(2)所有研究均未描述分配隱蔽；(3)參與者和實(shí)施者均未提及盲法；(4)結(jié)局評(píng)價(jià)均未描述盲法；(5)數(shù)據(jù)完整性均未描述；(6)選擇性報(bào)告均未描述；(7)其他偏倚均未描述，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Risk of bias of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：9篇文獻(xiàn)[6-14]報(bào)告了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.94，I2=0%，表明各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.96，95%CI=2.51～6.26，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

表 1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.4.2 治愈率：9篇文獻(xiàn)[6-14]報(bào)告了治愈率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.74，I2=0%，表明各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的治愈率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.20，95%CI=1.58～3.07，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of cure rate between two groups

2.4.3 死亡率：5篇文獻(xiàn)[6，8-10，12]報(bào)告了死亡情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.73，I2=0%，表明各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的死亡率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.28，95%CI=0.09～0.89，P=0.03)，見圖5。

圖5 兩組患者死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of mortality rate between two groups

2.4.4 神經(jīng)功能缺損評(píng)分：3篇文獻(xiàn)[8，13-14]報(bào)告了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.25，I2=28%，表明各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.45，95%CI=-4.85～-4.05，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of neurological deficit score between two groups

2.4.5 不良反應(yīng)：納入的9篇文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)，2篇文獻(xiàn)提及未見明顯不良反應(yīng)，4篇文獻(xiàn)提及未發(fā)生不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)提及研究組患者未出現(xiàn)多于對(duì)照組患者的不良反應(yīng)；僅1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)告了不良反應(yīng)計(jì)量數(shù)據(jù)，主要為惡心、嘔吐和腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24)，見圖7。

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

3 討論

醒腦靜注射液為一種水溶性中藥注射劑，主要由麝香、冰片、梔子及郁金組成，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，醒腦靜注射液能夠抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，清除自由基，減輕腦水腫、改善腦循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞，縮小梗死面積[16]。另外，醒腦靜注射液能抗血小板聚集，增加腦部微循環(huán)，改善腦部供血不足[17]。疏血通注射液是一種具有通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀效用的現(xiàn)代中藥注射劑，由水蛭和地龍組成[18]?，F(xiàn)代藥物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水蛭中的水蛭素能抗血液凝固、抗血小板聚集以及溶解凝血酶所致的血栓[19]。因此，水蛭素既能抗血栓形成，又能夠溶栓。地龍具有較強(qiáng)的纖溶、溶栓和抗凝作用[20]。疏血通注射液并非簡(jiǎn)單地將兩藥合用，而是通過科學(xué)的提取和配伍，以最大程度保留原藥的有效成分。

醒腦靜注射液和疏血通注射液以不同的機(jī)制對(duì)腦梗死均有良好的治療作用，聯(lián)合應(yīng)用使兩者治療腦梗死的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行互補(bǔ)，從而恢復(fù)腦梗死缺血區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞功能，減輕神經(jīng)功能損傷程度。基于納入的9個(gè)RCT，Meta分析結(jié)果表明：(1)在治療腦梗死總有效率和治愈率方面，醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療優(yōu)于對(duì)照組方案；(2)醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療腦梗死的死亡率低于對(duì)照組方案；(3)在改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損方面，醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療優(yōu)于對(duì)照組方案；(4)在藥品不良反應(yīng)方面，醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液與對(duì)照組方案相似。

根據(jù)分析結(jié)果，醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療腦梗死有很好的療效，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說(shuō)明治療腦梗死時(shí)，醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液可能是一種很好的選擇。但由于納入研究的質(zhì)量普遍不高，醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療腦梗死的臨床研究方法有待提高，應(yīng)開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證醒腦靜注射液聯(lián)合疏血通注射液治療腦梗死的療效和安全。