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    妊娠早期血脂譜與子癇前期發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系
    ——基于真實世界數(shù)據(jù)的研究

    2021-05-20 08:20:02王筱金何韻婷1豪1晶1郭玉娜王炳順
    關(guān)鍵詞:子癇血脂孕婦

    張 方,王筱金,馬 玨,何韻婷1,,何 豪1,,翟 晶1,,郭玉娜,陳 焱,王炳順

    1.上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,上海200025;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)臨床醫(yī)學(xué)院,上海200127;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心生物統(tǒng)計教研室,上海200025;4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院產(chǎn)科,上海200030

    研究[1-2]顯示,子癇前期(preeclampsia,PE)的全球發(fā)病率為2%~8%,是造成孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。隨著對PE 的發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,該疾病被認(rèn)為是一種受多種因素影響、多種機(jī)制作用的具有明顯個體差異的綜合征[3]。目前,臨床上尚未找到有效的治療方法。在過去10年中,眾多研究致力于篩查PE高危人群,以期盡早通過藥物干預(yù)減少或者推遲PE 的發(fā)生,最大限度降低PE 的危害[4-5]。已有證據(jù)表明,血脂代謝異常不僅是PE 的臨床表現(xiàn),而且與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)[6-8]。孕前或孕期血脂代謝異常可能引起氧化應(yīng)激,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,從而導(dǎo)致PE 的發(fā)生[9]。目前,孕期血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系研究不斷增多,但具體結(jié)論尚未明確[10]。一方面,有文獻(xiàn)提示血脂代謝異常早于明顯的PE臨床癥狀[11],但以往研究分析的血脂指標(biāo)的采集時間多為妊娠中期或晚期,在一定程度上限制了其預(yù)測價值[12-15]。另一方面,已有報道的樣本量大多比較局限,缺少大樣本研究結(jié)果的支持。本研究是基于醫(yī)院電子病歷(electronic medical record,EMR)的真實世界大數(shù)據(jù)研究,通過收集孕婦一般臨床資料以及血脂指標(biāo),分析其妊娠早期(10~14 周)血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系,從而為PE的早期預(yù)測提供參考依據(jù)。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象及分組

    選擇2015 年1 月1 日—2017 年12 月31 日期間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院定期產(chǎn)檢并住院分娩的孕婦48 986 例,其中發(fā)生PE 者1 459 例。PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)(第八版)》[16]:妊娠20 周后出現(xiàn)收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 和(或) 舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg,伴蛋白尿≥0.3 g/24 h 或隨機(jī)蛋白尿(+)。納入標(biāo)準(zhǔn):①單胎妊娠。②初產(chǎn)婦。排除標(biāo)準(zhǔn):①未行早孕初診血脂水平檢測。②高血壓、糖尿病、肝臟及腎臟疾病。③有不良懷孕史。最終,本研究共計納入研究對象26 230 例,其中發(fā)生PE 者(PE 組)680例,未發(fā)生PE者(對照組)25 550例。

    本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)[審批號: 國倫委(2014)5號]。

    1.2 孕婦數(shù)據(jù)采集及亞組分組

    研究數(shù)據(jù)均來自醫(yī)院EMR 系統(tǒng)。收集2 組孕婦的一般臨床資料和妊娠10~14 周的血脂指標(biāo)。①一般臨床資料,包括分娩年齡、結(jié)婚年齡、初孕年齡、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)間隔時間、月經(jīng)持續(xù)時間、身高、孕前體質(zhì)量、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、基礎(chǔ)SBP、基礎(chǔ)DBP、孕次、分娩孕周、受孕方式等。②妊娠10~14周的血脂指標(biāo),包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TAG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、 載 脂 蛋 白A (apolipoprotein A,ApoA)、ApoB和脂蛋白a(lipoprotein a,LPa)。

    依據(jù)對照組孕婦各血脂指標(biāo)的四分位水平,進(jìn)一步分別將PE組和對照組由低水平至高水平分為4個亞組。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SAS 9.4 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示,采用t檢驗進(jìn)行比較分析;定性資料以頻數(shù)(百分比)表示,采用χ2檢驗進(jìn)行比較分析。采用單因素和多因素Logistic 回歸模型分析血脂指標(biāo)與PE 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。上述均為雙側(cè)檢驗,P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組孕婦的一般臨床資料比較

    在本研究入選的26 230 例孕婦中,平均結(jié)婚年齡為(27.33±2.92)歲,平均月經(jīng)持續(xù)時間為(5.84±1.16)d,平均孕前BMI 為(20.73±2.57)kg/m2,平均分娩年齡為(29.49±3.31)歲,平均分娩孕周為(39.25±1.27)周。與對照組相比,PE 組孕婦的分娩孕周有所提前,孕前體質(zhì)量、孕前BMI、非首次妊娠的孕婦比例和非自然受孕的孕婦比例均較高(均P=0.000)。具體數(shù)據(jù)見表1。

    2.2 2組孕婦在妊娠早期的血脂水平比較

    與對照組相比,PE 組孕婦妊娠早期的TC、TAG、LDL 及ApoB 水平均較高,而HDL 水平較低(均P<0.05,表2)。

    2.3 妊娠早期血脂水平對PE發(fā)病風(fēng)險的影響

    依據(jù)四分位水平進(jìn)一步對PE 組、對照組進(jìn)行亞組分組后,采用單因素Logistic 回歸模型對血脂指標(biāo)進(jìn)行分析,結(jié)果(表3)顯示,TC(>5.15 mmol/L)、TAG(>1.15 mmol/L 且≤1.45 mmol/L)、TAG (>1.45 mmol/L)、LDL ( >2.80 mmol/L 且 ≤3.26 mmol/L) 、 LDL(>3.26 mmol/L)和ApoB 是PE 發(fā)病的危險因素,HDL 和ApoA是PE發(fā)病的保護(hù)因素(均P<0.05),僅LPa與PE的發(fā)病無關(guān)聯(lián)。

    表1 PE組與對照組孕婦的一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general clinical data between the PE group and the control group

    表2 PE組與對照組孕婦在妊娠早期的血脂水平比較Tab 2 Comparison of blood lipid levels in early pregnancy between the PE group and the control group

    在綜合考慮了一般臨床資料組間差異以及變量共線性后,本研究調(diào)整了孕前BMI、分娩年齡、孕次、月經(jīng)持續(xù)時間、基礎(chǔ)SBP、基礎(chǔ)DBP、受孕方式7個潛在的混雜因素,采用單因素和多因素Logistic 回歸模型分析血脂指標(biāo)與PE 發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系,結(jié)果(表3)顯示TAG(>1.45 mmol/L)、LDL(>3.26 mmol/L)、ApoB(>0.86 g/L)是PE發(fā)病的獨立危險因素(均P<0.05),即隨著該3種指標(biāo)水平的增加,PE 的發(fā)病風(fēng)險逐漸升高(均趨勢P<0.05);HDL(>1.99 mmol/L)是PE 發(fā)病的獨立保護(hù)因素(P=0.002),即隨著HDL 水平的增加,PE 的發(fā)病風(fēng)險逐漸降低(趨勢P=0.002)。

    表3 血脂水平與PE發(fā)病風(fēng)險的單因素和多因素Logistic 回歸分析Tab 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of blood lipid levels and the risk of PE

    3 討論

    妊娠是一種對能量和營養(yǎng)有較高需求的生理過程。在正常妊娠時,為滿足胎兒的生長發(fā)育和母體的能量消耗,母體的各項血脂指標(biāo)會隨著孕周的增加逐漸升高,到妊娠中、晚期時呈生理性高血脂狀態(tài),直至產(chǎn)后4~6周才能夠恢復(fù)正常[17]。近年來,國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生PE的孕婦常會發(fā)生血脂代謝異常;其中大部分研究顯示,與正常妊娠孕婦相比,發(fā)生PE 的孕婦的血脂水平在其妊娠的各個階段均會有異常變化,通常表現(xiàn)為TC、TAG、LDL 水平的升高及HDL 水平的降低等[11,18-20],但也有部分研究得出了不完全一致的結(jié)論[14,21-22]。此外在以往研究中,血脂指標(biāo)的采樣時間大多在妊娠中、晚期[12-15,23-24]甚至已接近分娩[25],針對妊娠早期血脂水平的研究則相對較少。本研究結(jié)果顯示PE 組孕婦在妊娠早期(10~14周)已出現(xiàn)血脂代謝異常,即與對照組相比,PE 組孕婦的TC、TAG、LDL、ApoB 水平均較高,HDL 水平較低,而ApoA 和LPa 水平則無顯著變化。該結(jié)果與以往多數(shù)研究[11,18-20]相一致。

    在調(diào)整了7個潛在的混雜因素后,本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期血脂譜中TAG(>1.45 mmol/L)、LDL(>3.26 mmol/L)、ApoB(>0.86 g/L) 是PE 發(fā)病的獨立危險因素,HDL(>1.99 mmol/L) 是PE 發(fā)病的獨立保護(hù)因素,而TC、ApoA 和LPa與PE發(fā)病無關(guān)聯(lián)。Enquobahrie等[26]開展了一項前瞻性研究(PE組57人、對照組510人),其血脂指標(biāo)的平均采樣時間為孕13 周,當(dāng)調(diào)整了孕婦年齡、初產(chǎn)婦、種族、采樣時BMI、采樣時孕周、孕期體育運動情況、采樣前用餐時間間隔等混雜因素后發(fā)現(xiàn),TC、TAG和LDL 是PE 發(fā)病的獨立危險因素(均P<0.05),但未發(fā)現(xiàn)HDL是PE發(fā)病的獨立保護(hù)因素。究其原因,可能與不同種族人群的異質(zhì)性有關(guān),也可能與調(diào)整的混雜因素不同及樣本量大小相關(guān)。

    以往研究[13-14,18,24]中,常直接采用連續(xù)性的血脂指標(biāo),分析其每增加或減少一個單位對PE發(fā)病風(fēng)險的影響??紤]到實際的臨床應(yīng)用意義,本研究對血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險之間的等級效應(yīng)(四分位等級)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示隨著TAG、LDL、ApoB水平的升高,PE發(fā)病的風(fēng)險逐漸增加,而HDL則相反;其中,最高四分位組(TAG>1.45 mmol/L) 的孕婦PE 的發(fā)病風(fēng)險是最低四分位組(TAG≤0.92 mmol/L)孕婦的1.9 倍。Ware-Jauregui 等[25]對秘魯孕婦孕晚期血脂指標(biāo)與PE發(fā)病風(fēng)險之間的等級效應(yīng)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示在調(diào)整了孕婦年齡、初產(chǎn)婦、分娩孕周、是否使用產(chǎn)前維生素、是否意外懷孕、孕前BMI、教育水平等混雜因素后,PE的發(fā)病風(fēng)險隨TAG的四分位水平增加而增加,在最高四分位(TAG>284 mg/dL,即TAG>3.21 mmol/L) 時,孕婦發(fā)生PE 的風(fēng)險是最低四分位(TAG<189 mg/dL,即TAG<2.13 mmol/L)的5倍,但未發(fā)現(xiàn)LDL 的各四分位水平對PE 發(fā)病風(fēng)險的影響。因此,通過上述研究我們發(fā)現(xiàn),研究對象血脂指標(biāo)采樣時間的不同或可對研究結(jié)果造成一定的影響。

    本研究選取來自真實世界的大數(shù)據(jù),在調(diào)整了潛在的混雜因素后,對妊娠早期血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行了等級效應(yīng)分析。本研究尚存在一定的局限性:①由于研究資料來自真實世界,原始資料可能存在混雜因素遺漏或者未能收集完全等情況,不能排除對結(jié)果造成的影響。②為單中心研究,入選對象是產(chǎn)檢及分娩均來自同一家醫(yī)院的孕產(chǎn)婦,盡管選擇的醫(yī)院是本市分娩量較大的??漆t(yī)院,但仍不能排除一定的選擇偏倚,結(jié)論的外推性尚顯不足。③未對PE 疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分析和討論。因此,在后續(xù)研究中,需要建立多中心隊列、完善潛在混雜因素、收集孕期血脂動態(tài)數(shù)據(jù),進(jìn)一步探討不同妊娠時期孕婦的血脂水平與PE 疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系等。

    綜上所述,妊娠早期血脂代謝異常會增加PE 發(fā)病的風(fēng)險,在妊娠早期進(jìn)行血脂指標(biāo)的檢測將有助于盡早識別PE 高危孕婦。因此,臨床醫(yī)師需對妊娠早期出現(xiàn)血脂代謝異常的孕婦積極開展隨訪,動態(tài)監(jiān)測其孕期血脂變化,并通過指導(dǎo)孕婦孕期飲食進(jìn)行營養(yǎng)和運動干預(yù)等,降低PE的發(fā)病風(fēng)險,改善不良妊娠結(jié)局。

    參·考·文·獻(xiàn)

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