妊娠早期血脂譜與子癇前期發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系
——基于真實世界數(shù)據(jù)的研究

張 方，王筱金，馬 玨，何韻婷1，，何 豪1，，翟 晶1，，郭玉娜，陳 焱，王炳順

1.上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)臨床醫(yī)學(xué)院，上海200127；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心生物統(tǒng)計教研室，上海200025；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院產(chǎn)科，上海200030

研究［1-2］顯示，子癇前期（preeclampsia，PE）的全球發(fā)病率為2%～8%，是造成孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。隨著對PE 的發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，該疾病被認(rèn)為是一種受多種因素影響、多種機(jī)制作用的具有明顯個體差異的綜合征［3］。目前，臨床上尚未找到有效的治療方法。在過去10年中，眾多研究致力于篩查PE高危人群，以期盡早通過藥物干預(yù)減少或者推遲PE 的發(fā)生，最大限度降低PE 的危害［4-5］。已有證據(jù)表明，血脂代謝異常不僅是PE 的臨床表現(xiàn)，而且與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)［6-8］。孕前或孕期血脂代謝異常可能引起氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致PE 的發(fā)生［9］。目前，孕期血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系研究不斷增多，但具體結(jié)論尚未明確［10］。一方面，有文獻(xiàn)提示血脂代謝異常早于明顯的PE臨床癥狀［11］，但以往研究分析的血脂指標(biāo)的采集時間多為妊娠中期或晚期，在一定程度上限制了其預(yù)測價值［12-15］。另一方面，已有報道的樣本量大多比較局限，缺少大樣本研究結(jié)果的支持。本研究是基于醫(yī)院電子病歷（electronic medical record，EMR）的真實世界大數(shù)據(jù)研究，通過收集孕婦一般臨床資料以及血脂指標(biāo)，分析其妊娠早期（10～14 周）血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，從而為PE的早期預(yù)測提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選擇2015 年1 月1 日—2017 年12 月31 日期間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院定期產(chǎn)檢并住院分娩的孕婦48 986 例，其中發(fā)生PE 者1 459 例。PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)（第八版）》［16］：妊娠20 周后出現(xiàn)收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 和（或） 舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg，伴蛋白尿≥0.3 g/24 h 或隨機(jī)蛋白尿（+）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠。②初產(chǎn)婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行早孕初診血脂水平檢測。②高血壓、糖尿病、肝臟及腎臟疾病。③有不良懷孕史。最終，本研究共計納入研究對象26 230 例，其中發(fā)生PE 者（PE 組）680例，未發(fā)生PE者（對照組）25 550例。

本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)［審批號： 國倫委（2014）5號］。

1.2 孕婦數(shù)據(jù)采集及亞組分組

研究數(shù)據(jù)均來自醫(yī)院EMR 系統(tǒng)。收集2 組孕婦的一般臨床資料和妊娠10～14 周的血脂指標(biāo)。①一般臨床資料，包括分娩年齡、結(jié)婚年齡、初孕年齡、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)間隔時間、月經(jīng)持續(xù)時間、身高、孕前體質(zhì)量、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎(chǔ)SBP、基礎(chǔ)DBP、孕次、分娩孕周、受孕方式等。②妊娠10～14周的血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）、 載 脂 蛋 白A （apolipoprotein A，ApoA）、ApoB和脂蛋白a（lipoprotein a，LPa）。

依據(jù)對照組孕婦各血脂指標(biāo)的四分位水平，進(jìn)一步分別將PE組和對照組由低水平至高水平分為4個亞組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.4 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，采用t檢驗進(jìn)行比較分析；定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較分析。采用單因素和多因素Logistic 回歸模型分析血脂指標(biāo)與PE 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。上述均為雙側(cè)檢驗，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦的一般臨床資料比較

在本研究入選的26 230 例孕婦中，平均結(jié)婚年齡為（27.33±2.92）歲，平均月經(jīng)持續(xù)時間為（5.84±1.16）d，平均孕前BMI 為（20.73±2.57）kg/m2，平均分娩年齡為（29.49±3.31）歲，平均分娩孕周為（39.25±1.27）周。與對照組相比，PE 組孕婦的分娩孕周有所提前，孕前體質(zhì)量、孕前BMI、非首次妊娠的孕婦比例和非自然受孕的孕婦比例均較高（均P=0.000）。具體數(shù)據(jù)見表1。

2.2 2組孕婦在妊娠早期的血脂水平比較

與對照組相比，PE 組孕婦妊娠早期的TC、TAG、LDL 及ApoB 水平均較高，而HDL 水平較低（均P<0.05，表2）。

2.3 妊娠早期血脂水平對PE發(fā)病風(fēng)險的影響

依據(jù)四分位水平進(jìn)一步對PE 組、對照組進(jìn)行亞組分組后，采用單因素Logistic 回歸模型對血脂指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果（表3）顯示，TC（>5.15 mmol/L）、TAG（>1.15 mmol/L 且≤1.45 mmol/L）、TAG （>1.45 mmol/L）、LDL （ >2.80 mmol/L 且 ≤3.26 mmol/L） 、 LDL（>3.26 mmol/L）和ApoB 是PE 發(fā)病的危險因素，HDL 和ApoA是PE發(fā)病的保護(hù)因素（均P<0.05），僅LPa與PE的發(fā)病無關(guān)聯(lián)。

表1 PE組與對照組孕婦的一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general clinical data between the PE group and the control group

表2 PE組與對照組孕婦在妊娠早期的血脂水平比較Tab 2 Comparison of blood lipid levels in early pregnancy between the PE group and the control group

在綜合考慮了一般臨床資料組間差異以及變量共線性后，本研究調(diào)整了孕前BMI、分娩年齡、孕次、月經(jīng)持續(xù)時間、基礎(chǔ)SBP、基礎(chǔ)DBP、受孕方式7個潛在的混雜因素，采用單因素和多因素Logistic 回歸模型分析血脂指標(biāo)與PE 發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系，結(jié)果（表3）顯示TAG（>1.45 mmol/L）、LDL（>3.26 mmol/L）、ApoB（>0.86 g/L）是PE發(fā)病的獨立危險因素（均P<0.05），即隨著該3種指標(biāo)水平的增加，PE 的發(fā)病風(fēng)險逐漸升高（均趨勢P<0.05）；HDL（>1.99 mmol/L）是PE 發(fā)病的獨立保護(hù)因素（P=0.002），即隨著HDL 水平的增加，PE 的發(fā)病風(fēng)險逐漸降低（趨勢P=0.002）。

表3 血脂水平與PE發(fā)病風(fēng)險的單因素和多因素Logistic 回歸分析Tab 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of blood lipid levels and the risk of PE

3 討論

妊娠是一種對能量和營養(yǎng)有較高需求的生理過程。在正常妊娠時，為滿足胎兒的生長發(fā)育和母體的能量消耗，母體的各項血脂指標(biāo)會隨著孕周的增加逐漸升高，到妊娠中、晚期時呈生理性高血脂狀態(tài)，直至產(chǎn)后4～6周才能夠恢復(fù)正常［17］。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生PE的孕婦常會發(fā)生血脂代謝異常；其中大部分研究顯示，與正常妊娠孕婦相比，發(fā)生PE 的孕婦的血脂水平在其妊娠的各個階段均會有異常變化，通常表現(xiàn)為TC、TAG、LDL 水平的升高及HDL 水平的降低等［11，18-20］，但也有部分研究得出了不完全一致的結(jié)論［14，21-22］。此外在以往研究中，血脂指標(biāo)的采樣時間大多在妊娠中、晚期［12-15，23-24］甚至已接近分娩［25］，針對妊娠早期血脂水平的研究則相對較少。本研究結(jié)果顯示PE 組孕婦在妊娠早期（10～14周）已出現(xiàn)血脂代謝異常，即與對照組相比，PE 組孕婦的TC、TAG、LDL、ApoB 水平均較高，HDL 水平較低，而ApoA 和LPa 水平則無顯著變化。該結(jié)果與以往多數(shù)研究［11，18-20］相一致。

在調(diào)整了7個潛在的混雜因素后，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期血脂譜中TAG（>1.45 mmol/L）、LDL（>3.26 mmol/L）、ApoB（>0.86 g/L） 是PE 發(fā)病的獨立危險因素，HDL（>1.99 mmol/L） 是PE 發(fā)病的獨立保護(hù)因素，而TC、ApoA 和LPa與PE發(fā)病無關(guān)聯(lián)。Enquobahrie等［26］開展了一項前瞻性研究（PE組57人、對照組510人），其血脂指標(biāo)的平均采樣時間為孕13 周，當(dāng)調(diào)整了孕婦年齡、初產(chǎn)婦、種族、采樣時BMI、采樣時孕周、孕期體育運動情況、采樣前用餐時間間隔等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，TC、TAG和LDL 是PE 發(fā)病的獨立危險因素（均P<0.05），但未發(fā)現(xiàn)HDL是PE發(fā)病的獨立保護(hù)因素。究其原因，可能與不同種族人群的異質(zhì)性有關(guān)，也可能與調(diào)整的混雜因素不同及樣本量大小相關(guān)。

以往研究［13-14，18，24］中，常直接采用連續(xù)性的血脂指標(biāo)，分析其每增加或減少一個單位對PE發(fā)病風(fēng)險的影響?？紤]到實際的臨床應(yīng)用意義，本研究對血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險之間的等級效應(yīng)（四分位等級）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示隨著TAG、LDL、ApoB水平的升高，PE發(fā)病的風(fēng)險逐漸增加，而HDL則相反；其中，最高四分位組（TAG>1.45 mmol/L） 的孕婦PE 的發(fā)病風(fēng)險是最低四分位組（TAG≤0.92 mmol/L）孕婦的1.9 倍。Ware-Jauregui 等［25］對秘魯孕婦孕晚期血脂指標(biāo)與PE發(fā)病風(fēng)險之間的等級效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在調(diào)整了孕婦年齡、初產(chǎn)婦、分娩孕周、是否使用產(chǎn)前維生素、是否意外懷孕、孕前BMI、教育水平等混雜因素后，PE的發(fā)病風(fēng)險隨TAG的四分位水平增加而增加，在最高四分位（TAG>284 mg/dL，即TAG>3.21 mmol/L） 時，孕婦發(fā)生PE 的風(fēng)險是最低四分位（TAG<189 mg/dL，即TAG<2.13 mmol/L）的5倍，但未發(fā)現(xiàn)LDL 的各四分位水平對PE 發(fā)病風(fēng)險的影響。因此，通過上述研究我們發(fā)現(xiàn)，研究對象血脂指標(biāo)采樣時間的不同或可對研究結(jié)果造成一定的影響。

本研究選取來自真實世界的大數(shù)據(jù)，在調(diào)整了潛在的混雜因素后，對妊娠早期血脂水平與PE 發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行了等級效應(yīng)分析。本研究尚存在一定的局限性：①由于研究資料來自真實世界，原始資料可能存在混雜因素遺漏或者未能收集完全等情況，不能排除對結(jié)果造成的影響。②為單中心研究，入選對象是產(chǎn)檢及分娩均來自同一家醫(yī)院的孕產(chǎn)婦，盡管選擇的醫(yī)院是本市分娩量較大的?？漆t(yī)院，但仍不能排除一定的選擇偏倚，結(jié)論的外推性尚顯不足。③未對PE 疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分析和討論。因此，在后續(xù)研究中，需要建立多中心隊列、完善潛在混雜因素、收集孕期血脂動態(tài)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步探討不同妊娠時期孕婦的血脂水平與PE 疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系等。

綜上所述，妊娠早期血脂代謝異常會增加PE 發(fā)病的風(fēng)險，在妊娠早期進(jìn)行血脂指標(biāo)的檢測將有助于盡早識別PE 高危孕婦。因此，臨床醫(yī)師需對妊娠早期出現(xiàn)血脂代謝異常的孕婦積極開展隨訪，動態(tài)監(jiān)測其孕期血脂變化，并通過指導(dǎo)孕婦孕期飲食進(jìn)行營養(yǎng)和運動干預(yù)等，降低PE的發(fā)病風(fēng)險，改善不良妊娠結(jié)局。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia[J]. Semin Perinatol,2009,33(3):130-137.

[2] Mol BWJ, Roberts CT, Thangaratinam S, et al. Pre-eclampsia[J]. Lancet,2016,387(10022):999-1011.

[3] 楊孜. 多因素、多通路、多機(jī)制致病解子癇前期綜合征制勝真實世界臨床實踐[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2017,33(1):45-51.

[4] Correa PJ, Palmeiro Y, Soto MJ, et al. Etiopathogenesis, prediction, and prevention of preeclampsia[J]. Hypertens Pregnancy,2016,35(3):280-294.

[5] Townsend R, Khalil A, Premakumar Y, et al. Prediction of pre-eclampsia:review of reviews[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2019,54(1):16-27.

[6] Gallos ID, Sivakumar K, Kilby MD, et al. Pre-eclampsia is associated with,and preceded by, hypertriglyceridaemia: a meta-analysis[J]. BJOG, 2013,120(11):1321-1332.

[7] 王廣嬌,楊孜. 脂代謝和脂肪酸代謝與子癇前期[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2018,34(9):966-970.

[8] Kaaja R. Lipid abnormalities in pre-eclampsia: implications for vascular health[J]. Clin Lipidol,2011,6(1):71-78.

[9] Robinson NJ, Minchell LJ, Myers JE, et al. A potential role for free fatty acids in the pathogenesis of preeclampsia[J]. J Hypertens, 2009, 27(6):1293-1302.

[10] 楊靜,賈瑞喆,王素敏. 血脂異常與子癇前期相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]. 婦產(chǎn)與遺傳(電子版),2018,8(1):54-58.

[11] 王巖. 子癇前期患者孕期血脂的變化[J]. 南通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2015,35(3):251-252.

[12] Spracklen CN,Smith CJ,Saftlas AF,et al. Maternal hyperlipidemia and the risk of preeclampsia:a meta-analysis[J]. Am J Epidemiol,2014,180(4):346-358.

[13] Sun LJ, Xu GF, Lv M, et al. Predictive value of maternal serum biomarkers for preeclampsia and birth weight: a case-control study in Chinese pregnant women[J]. J Women's Heal 2002,2018,27(12):1519-1524.

[14] Olalere FDH, Okusanya BO, Oye-Adeniran BA. Maternal serum lipid in women with preeclampsia in Lagos: a case control study[J]. J Matern Fetal Neonatal Med,2020,33(5):794-798.

[15] 蔣靜,沈孟榮,辛懷麗,等. 妊娠晚期血脂水平與不同類型子癇前期相關(guān)性分析[J]. 安徽醫(yī)學(xué),2018,39(10):1236-1238.

[16] 謝幸,茍文麗. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.

[17] Busso D, Rigotti A. Blood lipids during pregnancy: a progressively appreciated subject in basic and clinical research[J]. Atherosclerosis, 2018,276:163-165.

[18] El Khouly NI,Sanad ZF,Saleh SA,et al. Value of first-trimester serum lipid profile in early prediction of preeclampsia and its severity: a prospective cohort study[J]. Hypertens Pregnancy,2016,35(1):73-81.

[19] 陳葵. 脂代謝紊亂及血清尿酸水平對子癇前期預(yù)測的意義研究[J]. 黑龍江醫(yī)學(xué),2015,39(10):1159-1161.

[20] Wojcik-Baszko D, Charkiewicz K, Laudanski P. Role of dyslipidemia in preeclampsia: a review of lipidomic analysis of blood, placenta,syncytiotrophoblast microvesicles and umbilical cord artery from women with preeclampsia[J]. Prostaglandins Other Lipid Mediat,2018,139:19-23.

[21] Ephraim R, Doe P, Amoah S, et al. Lipid profile and high maternal body mass index is associated with preeclampsia: a case-control study of the cape Coast metropolis[J]. Ann Med Health Sci Res,2014,4(5):746-750.

[22] 王明蕊,賴銀璇. 早發(fā)型及晚發(fā)型子癇前期患者血脂代謝的變化及意義[J].吉林醫(yī)學(xué),2015,36(13):2758-2759.

[23] Serrano NC, Guio-Mahecha E, Quintero-Lesmes DC, et al. Lipid profile,plasma apolipoproteins, and pre-eclampsia risk in the GenPE case-control study[J]. Atherosclerosis,2018,276:189-194.

[24] Jin WY, Lin SL, Hou RL, et al. Associations between maternal lipid profile and pregnancy complications and perinatal outcomes: a population-based study from China[J]. BMC Pregnancy Childbirth,2016,16:60.

[25] Ware-Jauregui S, Sanchez SE, Zhang CL, et al. Plasma lipid concentrations in preeclamptic and normotensive Peruvian women[J]. Int J Gynecol Obstet,1999,67(3):147-155.

[26] Enquobahrie DA, Williams MA, Butler CL, et al. Maternal plasma lipid concentrations in early pregnancy and risk of preeclampsia[J]. Am J Hypertens,2004,17(7):574-581.