帕立骨化醇治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)療效觀察

孫安華 張生明

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥之一，其臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為甲狀旁腺增生和甲狀旁腺激素（PTH）水平升高。SHPT經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制為基于腎功能衰竭引起的甲狀旁腺激素高分泌的權(quán)衡假說，這是對(duì)鈣、磷和維生素D代謝紊亂的生理性適應(yīng)性反應(yīng)[1]。在腎功能衰竭的透析患者中，高水平的甲狀旁腺激素?zé)o法通過腎臟調(diào)節(jié)生理性礦物質(zhì)平衡，從而導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)進(jìn)展。隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，CKD患者生存期明顯得到延長(zhǎng)，SHPT作為慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)和骨骼疾?。–KD-MBD）的一部分，其中包括血清鈣、磷酸鹽、PTH、維生素D和FGF23的改變、骨骼異常以及血管鈣化。因此，SHPT患者面臨鈣磷代謝失衡引起的骨痛、病理性骨折、心血管及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加等問題日益突出，極大地降低患者的生活質(zhì)量和生存期?；钚跃S生素D及其衍生物為治療SHPT的常用藥物之一，包括帕立骨化醇，適用于進(jìn)展性和重度SHPT患者，能降低SHPT 的iPTH水平。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的第一個(gè)新型維生素D受體激活劑（VDRA）就是帕立骨化醇，動(dòng)物模型證實(shí)其對(duì) PTH具有抑制作用[2]。同時(shí)也有多項(xiàng)研究表明，帕立骨化醇能減少心血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，提高SHPT患者遠(yuǎn)期生存率[3]。本研究旨在進(jìn)一步研究其用藥療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年5月-2020年7月在我科收治的27例腎功能衰竭維持性血液透析并診斷為SHPT患者作為研究對(duì)象，其中男性17例，女性10例，年齡23～76歲，平均年齡（50.44±2.75）歲，進(jìn)入維持性血液透析的時(shí)間為18～234個(gè)月，平均（87.67±9.97）月，他們的原發(fā)疾病主要有：高血壓、糖尿病、慢性腎小球腎炎及多囊腎等。①納入標(biāo)準(zhǔn)：已進(jìn)入規(guī)律維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者，透析頻率為Tiw，透析液鈣濃度1.25 mmol/L，且Kt/v均＞1.2；年齡＞18歲；臨床診斷為SHPT，甲狀旁腺素（iPTH）＞300 ng/L；血鈣水平＜2.6 mmol/L，血磷水平在0.86～1.87 mmol/L之間；以前未使用過維生素D受體激動(dòng)劑治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：自身合并甲狀旁腺腫瘤或診斷為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者；已經(jīng)行甲狀旁腺切除術(shù)者；存在嚴(yán)重的肝功能不全或（和）心腦血管疾病、重癥感染以及對(duì)藥物過敏者。

1.2 研究方法 所有患者均在我院血液凈化中心行透析治療，超濾量為透析期間體質(zhì)量增加量（kg）+0.5 kg，或者根據(jù)耐受情況決定脫水量，血流量為220～280 mL/min，透析液為標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽。全部患者每周行透析3次，每次治療4小時(shí)，透析液鈣濃度1.25 mmol/L，且Kt/v均＞1.2。帕立骨化醇給藥方法：帕立骨化醇注射液（瑞可林），根據(jù)體質(zhì)量給藥，起始劑量 0.04～0.10 μg/kg，在每次透析結(jié)束前5 min經(jīng)透析管路推注給藥，頻率為每周3次。

1.3 觀察指標(biāo) 研究治療前后血鈣、血磷、iPTH以及鈣磷乘積等指標(biāo)檢測(cè)情況，研究給藥治療有效情況。觀察療效時(shí)間為（3.1±1.6）個(gè)月，給藥治療有效:甲狀旁腺激素指標(biāo)降低25%以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，多樣本數(shù)據(jù)采用方差分析，兩樣本數(shù)據(jù)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療療效 27例患者均完成了治療?；颊叱跏贾委熀骾PTH較基線水平下降大于25%，認(rèn)為治療有效。本研究組所有患者初始治療有效率為66.67%（18/27）?；€iPTH水平為（970.59±643.09）pg/mL。治療后，iPTH平均水平降至（649.32±433.22）pg/mL，總體下降了33.10%。因此，治療后的iPTH水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表1。此外，治療后iPTH水平降至150～300 pg/mL的患者有6例，有效比例為22.22%。

2.2 治療前后血鈣、血磷和鈣磷乘積的變化情況 基線血鈣水平為（2.23±0.18）mmol/L，血磷水平為（2.10±0.59）mmol/L,鈣磷乘積為（58.73±18.54）mg2/dl2。應(yīng)用帕立骨化醇后，血鈣平均水平升至（2.36±0.12）mmol/L，治療后的血鈣濃度較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而這些患者在使用帕立骨化醇治療后，血磷平均水平為（2.01±0.44）mmol/L，鈣磷乘積為（58.79±12.33）mg2/dl2，血磷和鈣磷乘積均無明顯變化，治療前后血磷水平和鈣磷乘積的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 27例患者給藥治療前后血清iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積變化情況（±s）

表1 27例患者給藥治療前后血清iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積變化情況（±s）

時(shí)間 iPTH(pg/mL) 血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鈣磷乘積(mg2/dl2)治療前970.59±643.092.23±0.182.10±0.5958.73±18.5治療后649.32±433.222.36±0.122.01±0.4458.79±12.33 t 5.451 -5.436 0.664 0.037 P ＜0.0001 ＜0.0001 0.513 0.97

3 討 論

大多數(shù)腎臟病終末期患者在CKD進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，其主要特點(diǎn)是持續(xù)高水平的PTH和低1,25（OH）2D3與終末期腎臟病患者的骨丟失、心血管疾病、免疫抑制和病亡率增加有關(guān)[4]。維生素D在代謝過程中可轉(zhuǎn)化為活性代謝物1,25（OH）2D3，因此維持足夠的維生素D水平對(duì)伴有SHPT的CKD患者至關(guān)重要[5]。

在腎臟病學(xué)領(lǐng)域，人們對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)理和治療方法的認(rèn)識(shí)已顯著提高。先前的研究表明，帕立骨化醇作為一種新型VDRA，在降低血液透析患者的iPTH、鈣和磷水平方面比其他VDRA更有效，而且可以延長(zhǎng)維持性血液透析患者的生存期[6]。然而，在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，他們沒有觀察到帕利骨化醇與阿法骨化醇相比的任何益處[7]。因此，帕立骨化醇的臨床治療效果和安全性仍存在爭(zhēng)議。我們的研究通過比較帕立骨化醇治療前后在血液透析患者的iPTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積的水平，進(jìn)而對(duì)帕立骨化醇的療效進(jìn)行分析。

我們的研究結(jié)果表明，與帕立骨化醇治療前相比，治療后的平均iPTH水平下降了33.10%,因此，治療后患者的血清iPTH水平下降明顯，明確證實(shí)了帕立骨化醇在降低血清PTH方面的有效性。有研究表明，在CKD合并SHPT患者中，帕立骨化醇可通過抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖來降低循環(huán)iPTH水平，并降低iPTH合成和分泌，而對(duì)Ca和磷水平的影響較小[8]。除了糾正異常的iPTH水平，帕立骨化醇還可以改善慢性腎臟疾病礦物性骨病，并可能有助于維持骨量。最近對(duì)透析患者的研究表明，與骨化三醇相比，帕立骨化醇具有更低的發(fā)病率、更高的生存率、更好的療效和更少的副作用[9]。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了這樣一個(gè)假設(shè)：VDRs的系統(tǒng)激活對(duì)心血管系統(tǒng)有直接影響，從而降低CKD患者的死亡率[4]。

在鈣磷代謝方面，本組研究的結(jié)果表明，與治療前相比，經(jīng)治療后血鈣水平部分升高，而治療前后的血磷及鈣磷乘積的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果與在Olaizola I等[10]研究相似，表明高鈣血癥的發(fā)生可能與帕立骨化醇的使用有關(guān)。因此關(guān)于帕立骨化醇對(duì)鈣磷代謝的影響仍存在一些爭(zhēng)議。有研究表明，帕立骨化醇可有效降低iPTH水平，而通常不提高鈣和磷水平，并且在控制骨代謝方面可能具有更大的潛力，同時(shí)最大程度地降低了對(duì)線性骨生長(zhǎng)產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)[11]。這可能需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來評(píng)估帕立骨化醇在控制骨轉(zhuǎn)換中的功效。

目前關(guān)于調(diào)節(jié)血清鈣、磷和甲狀旁腺激素的指南建議，臨床醫(yī)生需要在CKD患者病情進(jìn)展的不同階段采取不同的干預(yù)措施，以預(yù)防或延緩甲狀旁腺疾病，同時(shí)降低心血管疾病的發(fā)生率和病亡率。此外，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指出，擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物均可作為有效降低CKD患者PTH的一線治療藥物[12]。

總之，慢性腎功能衰竭合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)的透析患者使用帕立骨化醇能夠有效降低血清PTH水平，同時(shí)減少對(duì)骨代謝的影響。另一方面，帕立骨化醇的使用也存在著使血鈣水平升高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，帕立骨化醇是治療CKD合并SHPT的一種有效用藥選擇，但在使用時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者的血鈣濃度，以防高鈣血癥的發(fā)生。