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    黃龍止咳顆粒治療兒童咳嗽變異性哮喘 多中心隨機對照臨床研究

    2021-05-20 12:40:32姜姝婷胡思源李新民鐘成梁王凱吳力群蔡栩栩丁櫻徐勇勝薛征萬力生
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:證候例數(shù)哮喘

    姜姝婷,胡思源,李新民,鐘成梁,王凱,吳力群, 蔡栩栩,丁櫻,徐勇勝,薛征,萬力生

    1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,天津 300381; 2.山東省千佛山醫(yī)院,山東 濟南 250014;3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,北京 100078; 4.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院,遼寧 沈陽 117004;5.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000; 6.天津市兒童醫(yī)院,天津 300134;7.上海市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200000;8.深圳市兒童醫(yī)院,廣東 深圳 518038

    咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種特殊類型的哮喘,以咳嗽為主要或唯一表現(xiàn),多出現(xiàn)在夜間或清晨,遇冷空氣后加重,無明顯喘息、氣促等癥狀或體征,但存在可逆性的氣道高反應(yīng)[1-3]。CVA是引起我國兒童慢性咳嗽(病程>4周)最常見的原因,2012年中國兒童慢性咳嗽病因調(diào)查顯示,CVA占41.95%,多見于3~6歲兒童[4]。有研究顯示,30%~50%的CVA患者最終會進展為典型哮喘[5]。黃龍止咳顆粒為已上市中成藥,具有益氣補腎、清肺止咳之功,臨床用于治療支氣管炎、反復呼吸道感染、CVA等證屬肺腎氣虛、痰熱郁肺之咳嗽[6-8]。本研究采用黃龍止咳顆粒治療兒童CVA,觀察其有效性和安全性,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    于2018年3月-2019年9月由天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、山東省千佛山醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院、中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、天津市兒童醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院共8家單位共同完成。采用分層區(qū)組隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心臨床研究方法,由SAS v9.3生成隨機分配表,按1∶1比例隨機分為試驗組和對照組,由獨立的第三方人員完成隨機化分配、藥品編盲及應(yīng)急信件。試驗藥物由各臨床試驗單位中心藥房發(fā)放。計劃納入160例受試兒童。本研究經(jīng)天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準(TYLL2017[Y]字019)。

    1.2 西醫(yī)診斷標準

    參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[3]制定CVA診斷標準。①咳嗽持續(xù)>4周,常在運動、夜間和/或清晨發(fā)作或加重,以干咳為主,不伴有喘息;②臨床上無感染征象,或經(jīng)較長時間抗生素治療無效;③抗哮喘藥物診斷性治療有效;④排除其他原因引起的慢性咳嗽;⑤支氣管激發(fā)試驗陽性和/或峰流速日間變異率(連續(xù)監(jiān)測2周)≥13%;⑥個人或一、二級親屬有特應(yīng)性疾病史,或變應(yīng)原檢測陽性。其中①~④項為診斷基本條件。

    1.3 中醫(yī)診斷標準

    參考《中醫(yī)兒科臨床診療指南?小兒咳嗽變異性哮喘(制訂)》[9]、《中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘的臨床研究技術(shù)指導原則(征求意見稿)》[10]制定中醫(yī)診斷標準。主癥:咳嗽陣作。兼癥:①肺腎氣虛證。倦怠乏力,汗出易感,四肢不溫,夜間多尿或尿頻,舌淡,苔薄白,脈沉弱或無力。②痰熱郁肺證。痰黏或黃稠,口干欲飲,舌紅,苔黃或膩,脈弦滑。主癥必備,兼肺腎氣虛證和痰熱郁肺證癥狀及舌脈各至少2項,即可明確診斷。

    1.4 納入標準

    ①符合上述診斷標準;②年齡3~13歲,性別不限;③監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

    1.5 排除標準

    ①感染后咳嗽、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、心因性咳嗽、藥物誘發(fā)性咳嗽、耳源性咳嗽及先天性呼吸道疾病、異物吸入、特定病原體引起的呼吸道感染、遷延性支氣管炎等所致慢性咳嗽,單純的上氣道咳嗽綜合征、過敏性咳嗽者;②入組前2周曾使用哮喘控制治療如吸入糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2受體激動劑、緩釋茶堿,及全身糖皮質(zhì)激素,可能嚴重影響有效性評價者;③對試驗用藥物及其組成成分過敏者;④合并心、肝、腎、血液等系統(tǒng)嚴重疾病者;⑤試驗前3個月參加過其他臨床試驗者;⑥研究者認為不宜參加本臨床試驗者。

    1.6 治療方法

    試驗組予黃龍止咳顆粒(濟川藥業(yè)集團有限公司,批號170514,3 g/袋),3歲3 g/次,4~7歲6 g/次,8~13歲9 g/次,3次/d,開水沖服。孟魯司特鈉咀嚼片模擬劑(由糊精、淀粉、食用色素、矯味劑組成,外觀為淺黃色橢圓形片,濟川藥業(yè)集團有限公司,批號N010153),1次/d,睡前口服。對照組予孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司,濟川藥業(yè)集團有限公司提供,批號R005448,5 mg/片),3~5歲4 mg/次,6~13歲5 mg/次,黃龍止咳顆粒模擬劑(由糊精、淀粉、食用色素、矯味劑組成,外觀為棕黃色顆粒,濟川藥業(yè)集團有限公司,批號180745,3 g/袋),用法用量同試驗組。2組均連續(xù)治療4周。

    試驗過程中如咳嗽癥狀嚴重影響患兒睡眠或日常生活時,可臨時按需吸入短效β2受體激動劑(SABA,申辦方統(tǒng)一提供硫酸沙丁胺醇氣霧劑或霧化吸入溶液),并如實記錄使用撳數(shù),不得合并使用其他可能影響療效判定的治療藥物,如糖皮質(zhì)激素、長效β2受體激動劑、長效抗膽堿能藥物、茶堿類、口服SABA,及具有平喘作用的中藥湯劑和中成藥。

    1.7 觀察指標

    1.7.1 咳嗽癥狀嚴重程度評分

    于治療前及治療1、2、4周參照《咳嗽的診斷與治療指南(2015版)》[1]進行咳嗽癥狀嚴重程度評分,評分標準見表1。

    表1 咳嗽癥狀嚴重程度評分標準

    1.7.2 中醫(yī)證候評分

    于治療前及治療2、4周,參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]進行中醫(yī)證候評分。按照癥狀的無、輕、中、重程度,日間咳嗽、夜間咳嗽分別計0、2、4、6分,倦怠乏力、四肢不溫、夜尿頻多、痰黏或黃稠、口干欲飲分別計0、1、2、3分。各項得分之和為中醫(yī)證候積分。

    1.7.3 肺功能指標

    于治療前后檢測2組患者第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC。

    1.7.4 安全性指標

    治療過程中監(jiān)測可能發(fā)生的臨床不良事件。于治療前后觀察2組患者的生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖,若治療前正常、治療后異常者,應(yīng)定期復查至隨訪終點。

    1.8 療效標準

    1.8.1 疾病控制標準

    于治療1、2、4周評價疾病控制情況。參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[3]及文獻[12]制定疾病控制標準??刂疲簾o活動受限(<2次/周),無夜間癥狀,無緩解藥及急診需求;部分控制:1周內(nèi)活動受限≥2次/周,或有夜間癥狀,或有緩解藥及急診需求;未控制:1周內(nèi)出現(xiàn)2項及以上部分控制癥狀??偪刂坡剩?)=(控制例數(shù)+部分控制例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

    1.8.2 中醫(yī)療效標準

    于治療2、4周進行中醫(yī)療效評價。參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]制定中醫(yī)療效標準。臨床痊愈:積分減分率≥90%;顯效:70%≤積分減分率<90%;有效:30%≤積分減分率<70%;無效:積分減分率<30%。積分減分率(%)=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)÷治療前中醫(yī)證候積分×100%。總有效率(%)=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

    1.9 統(tǒng)計學方法

    采用SAS v9.3統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗。若考慮基線等重要非處理因素的影響,采用協(xié)方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示,組間比較采用卡方檢驗、Fisher精確概率法。等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。若考慮到中心或其他因素的影響,采用CMH卡方檢驗、Logistic回歸分析。假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗,檢驗水準α=0.05。有效性結(jié)論基于全分析集(FAS)、符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)的分析結(jié)果,安全性結(jié)論基于安全性數(shù)據(jù)集(SS)。

    2 結(jié)果

    2.1 研究完成情況與數(shù)據(jù)集劃分

    本研究共納入160例受試兒童,試驗組、對照組各80例。160例患兒均進入FAS、SS(試驗組、對照組各80例);由于合并用藥、藥物依從性、病例脫落等原因,最終147例患兒進入PPS(試驗組72例,對照組75例)。

    2.2 2組一般資料比較

    PPS分析顯示,2組一般資料除性別外,其余人口學資料(身高、體質(zhì)量、年齡)、一般臨床資料(病史情況、合并疾病、合并用藥、療效性相關(guān)指標等)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表2。FAS分析顯示,2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

    表2 CVA患兒一般資料2組比較(PPS)

    2.3 2組疾病控制情況比較

    治療1、2、4周,2組疾病總控制率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),PPS、FAS分析結(jié)論一致。治療4周總控制率,考慮基線因素的Logistic回歸分析結(jié)果,組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),2組控制率率差(試驗組-對照組)及其可信區(qū)間為3.50%(-7.82%,14.82%),提示試驗組非劣于對照組,PPS、FAS分析結(jié)論一致。見表3。

    表3 治療不同時點2組CVA患兒疾病控制情況比較[PPS,例(%)]

    2.4 2組中醫(yī)療效比較

    治療2、4周,2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),PPS、FAS分析結(jié)論一致。見表4。

    表4 治療不同時點2組CVA患兒中醫(yī)療效比較[PPS,例(%)]

    2.5 2組咳嗽癥狀嚴重程度評分比較

    治療1、2、4周,2組咳嗽癥狀嚴重程度評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組治療4周與基線差值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PPS、FAS分析結(jié)論一致。見表5。

    表5 CVA患兒治療不同時點咳嗽癥狀嚴重程度評分2組比較 (PPS,±s,分)

    表5 CVA患兒治療不同時點咳嗽癥狀嚴重程度評分2組比較 (PPS,±s,分)

    時點 試驗組(72例) 對照組(75例) t值 P值 治療1周 2.68±1.22 2.59±1.25 0.46 0.65 治療2周 1.69±1.22 1.80±1.12 0.55 0.58 治療4周 0.82±0.98 0.72±0.89 0.64 0.52 治療4周與基線差值 2.86±0.09 2.91±0.09 0.66

    2.6 2組治療后中醫(yī)證候評分比較

    2組治療后中醫(yī)證候評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),PPS、FAS分析結(jié)論一致。見表6。

    表6 CVA患兒治療后中醫(yī)證候評分2組比較(PPS,±s,分)

    表6 CVA患兒治療后中醫(yī)證候評分2組比較(PPS,±s,分)

    項目 試驗組(72例) 對照組(75例) t值 P值 日間咳嗽 0.72±0.97 0.88±1.05 0.95 0.35 夜間咳嗽 0.28±0.70 0.29±0.71 0.13 0.89 倦怠乏力 0.15±0.36 0.21±0.44 0.90 0.37 四肢不溫 0.04±0.20 0.08±0.27 0.97 0.34 夜尿頻多 0.03±0.17 0.05±0.23 0.78 0.44 痰黏或黃稠 0.10±0.30 0.16±0.40 1.07 0.29 口干欲飲 0.17±0.38 0.12±0.33 0.81 0.42

    2.7 2組治療后肺功能比較

    2組治療后肺功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),PPS、FAS分析結(jié)論一致。見表7。

    表7 2組CVA患兒治療后肺功能比較(PPS,±s)

    表7 2組CVA患兒治療后肺功能比較(PPS,±s)

    組別 例數(shù) FEV1/L FVC/L FEV1/FVC/%試驗組 70 1.40±0.49 1.50±0.52 93.89±4.67 對照組 73 1.40±0.44 1.51±0.51 94.33±3.37 t值 0.08 0.02 0.66 P值 0.94 0.98 0.51

    2.8 安全性分析

    對照組報告2例不良事件(2.50%),其中判斷為不良反應(yīng)1例(1.25%)。2組不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組實驗室檢查及生命體征指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    3 討論

    臨床上,一旦明確診斷CVA,則按哮喘長期規(guī)范治療,一般選用吸入糖皮質(zhì)激素(如布地奈德),或口服白三烯受體拮抗劑(如孟魯斯特鈉),或兩者聯(lián)合治療[2]。布地奈德療效較好,但停藥后患兒復發(fā)情況較為嚴重。孟魯司特鈉能夠抑制氣道嗜酸粒細胞浸潤,改善支氣管痙攣現(xiàn)象,抑制致炎物質(zhì)產(chǎn)生,繼而達到治療效果,不良反應(yīng)少,可作為治療輕度持續(xù)哮喘的一線用藥。文獻研究顯示,中醫(yī)治療兒童CVA具有較好的臨床療效,可顯著改善咳嗽癥狀,縮短咳嗽消失時間,提高臨床有效率,且用藥安全,不良反應(yīng)少[13-14]。

    黃龍止咳顆粒中黃芪益氣固表,地龍清熱平喘,淫羊藿補腎助陽,桔梗止咳化痰、利氣寬胸,炙麻黃宣肺平喘,山楂收斂降氣,葶藶子瀉肺平喘。諸藥合用,共奏益氣補腎、清肺止咳之功。本研究表明,黃龍止咳顆粒治療兒童CVA在疾病控制方面非劣于孟魯司特鈉咀嚼片,能夠有效控制CVA癥狀,具有減輕咳嗽癥狀嚴重程度,提升肺功能,改善肺腎氣虛、痰熱郁肺證相關(guān)癥狀的作用。此外,患兒服用黃龍止咳顆粒后并未出現(xiàn)不良事件,提示該藥臨床應(yīng)用的安全性較好。

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