延胡索化學成分及鎮(zhèn)痛作用機制研究進展

張?zhí)忑?，趙繼榮，陳祁青，趙寧，朱寶，馬同，薛旭，蔡毅

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

疼痛伴隨著現有的或潛在的組織損傷，是身體局部或整體的主觀感覺，涉及復雜的腦網絡功能區(qū)的調控[1-2]，如不加以控制，會引起生理、心理及行為等一系列異常變化，以及致病、致殘、致死等嚴重后果[3]。疼痛有多種治療方式，藥物是最基本、最常用的方法。目前臨床上90%疼痛通過口服藥物可緩解[4]。但現有的止痛藥物如非甾體類抗炎、阿片類、抗抑郁、激素類等會導致嚴重不良反應[5]。研究發(fā)現，許多天然植物提取物緩解疼痛具有安全、高效等優(yōu)點。延胡索能行血中氣滯、氣中血滯，可治療全身各部位氣滯血瘀 之痛。延胡索已被《中華人民共和國藥典》收錄，其湯劑、散劑及提取物被廣泛用于治療內臟痛、關節(jié)痛、癌痛等。延胡索為罌粟科紫堇屬多年生草本植物，以干燥塊莖入藥，其性溫、味苦，入心、脾、肝、肺經，有活血化瘀、行氣止痛等功效，其中止痛功效被歷代醫(yī)家尤為稱贊。《本草綱目》將延胡索功效歸納為活血、行氣、止痛、通小便，并總結出延胡索辛散、苦泄、溫通的特點，其既入血分，又入氣分，既能行血中之氣，又能行氣中之血，氣暢血行，通則不痛。延胡索止痛功效受炮制影響較大，宋代有炒制、醋制、鹽制、酒制等諸多炮制方法，以醋制品止痛效果最好[6]。延胡索止痛用法多樣，可單用，也可加入復方，其中單用可煎熬成液、研粉內服或外用，皆能發(fā)揮奇效。茲就延胡索化學成分及鎮(zhèn)痛作用機制進行綜述。

1 化學成分

1.1 生物堿類

延胡索化學成分研究最早可追溯至20世紀二三十年代，我國著名中草藥化學家趙承嘏先后從延胡索中分離出13種活性生物堿，并鑒定其中9種[7]，分別為紫堇堿、延胡索乙素、原鴉片堿、左旋四氫黃連堿、消旋四氫黃連堿、左旋四氫非洲防己胺、右旋紫堇球堿、α-別隱品堿、D-海罌粟堿。隨著中草藥提取分離技術的發(fā)展，又相繼發(fā)現原托品堿、四氫小檗堿、異紫堇球堿、氯仿巴馬亭、海罌粟堿、脫氫海罌粟堿等諸多活性生物堿[8-9]。迄今為止，已從延胡索中分離并鑒定出100多種化合物[10]，其中包括80多種生物堿，生物堿是延胡索的主要活性成分，大致又分為叔胺堿和季胺堿兩大類。其中最具代表性的叔胺堿有紫堇堿、延胡索乙素，季胺堿有原小檗堿、左旋四氫非洲防己胺、黃連堿。延胡索不同類別生物堿發(fā)揮的臨床作用各不相同，其作用強度也有所差異。

1.2 非生物堿類

除生物堿外，延胡索還含有多種非生物堿成分[9-10]，大多是人體必需的營養(yǎng)物質，幾乎涵蓋了糖類、核酸、蛋白質及脂質等化合物，對維持人體內環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用，另有肽類、甾體化合物、微量元素等。延胡索非生物堿成分有多種活性作用，如脂質中的蒽醌類、三萜類化合物具有抗菌、抗腫瘤、殺蟲等作用，甾體類化合物具有抗炎、強心等作用。延胡索其他非生物堿成分如有機酸有抗炎、抗氧化、促進新陳代謝及調節(jié)機體免疫功能等作用，能增加冠狀動脈血流量、抑制腦組織脂質氧化物生成、擴張血管、促進微量元素的吸收。延胡索含有銅、錳、鐵、鋅、鋁、鈣、鎂、磷等13種微量元素。

2 鎮(zhèn)痛機制

從延胡索中分離并鑒定出的化學成分有多種功效?，F代藥理研究表明，叔胺堿類成分有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠等作用，能緩解多個系統(tǒng)的急性和慢性疼痛，還能治療因疼痛引起的抑郁、煩躁等[11-13]。而季胺堿類成分則有較強的抗心律失常、改善心肌供氧、增加心輸出量等藥理作用，可治療心血管疾病[14-15]。延胡索在體內代謝大致分為生物轉化、吸收、分布、代謝、排泄等過程[16]。

2.1 調節(jié)中樞神經系統(tǒng)

疼痛是由高級中樞對傷害性刺激信號進行整合、分析而產生的。痛覺改變了大腦區(qū)域間的信息流動和整合，影響大腦的功能和行為[17]。研究表明，神經性疼痛是由中樞和外周敏化等多種病理改變引起的。延胡索鎮(zhèn)痛的主要活性物質為生物堿，其中以延胡索乙素作用最強，紫堇堿、左旋四氫非洲防己胺次之[18-19]。

海馬是參與處理和調整疼痛信號的主要腦區(qū)，疼痛的發(fā)生可改變海馬形態(tài)[20]。延胡索能改善疼痛癥狀，其作用機理可能為調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，降低應激激素水平，促進海馬神經元修復，抑制細胞凋亡[21]。李秋月[22]制備分離延胡索叔胺堿和季銨堿成分，分別對模型大鼠進行鎮(zhèn)痛干預，結果發(fā)現叔胺堿對熱傳導引起的中樞疼痛有明顯鎮(zhèn)痛作用，季銨堿和混合組均無明顯中樞鎮(zhèn)痛作用。對腹腔注射醋酸導致的外周疼痛，季銨堿有明顯鎮(zhèn)痛作用，叔胺堿無明顯鎮(zhèn)痛作用。表明延胡索生物堿對中樞和外周疼痛均有明顯抑制作用。Zhang等[23]觀察延胡索乙素對腫瘤細胞植入誘發(fā)的骨癌疼痛大鼠模型鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現其可顯著改善大鼠疼痛行為，抑制腫瘤細胞引起的星形膠質細胞活化。上述動物實驗表明，延胡索有效成分可能通過調節(jié)中樞神經系統(tǒng)對疼痛起抑制作用。

疼痛能引起抑郁、焦慮、煩躁等異常行為[24]。研究發(fā)現，延胡索中延胡索乙素、原鴉片堿、紫堇堿具有鎮(zhèn)靜、催眠和安定作用，可在一定程度上降低中樞神經對疼痛信號處理的興奮性[25]。此外，還發(fā)現延胡索乙素與巴比妥類藥物有協(xié)同作用，能加強鎮(zhèn)靜催眠作用，可對抗苯丙胺的興奮作用，降低苯丙胺毒性[26]。

2.2 抗炎

當組織受損時，其內環(huán)境被破壞，受傷組織向細胞外釋放引起疼痛的化學物質[27]，如5-羥色胺、緩激肽、P物質、前列腺素、白細胞介素和腫瘤壞死因子等，這些化學物質間接提高傷害性感受器的興奮性，導致疼痛產生。延胡索有效成分能調節(jié)炎癥發(fā)生時內源性化學物質的水平，降低傷害性感受器的興奮性，從而緩解疼痛。馮玥等[28]對硝酸甘油誘導的大鼠實驗性偏頭痛進行元胡止痛滴丸及對照藥干預，發(fā)現2組大鼠腦組織和血清中多巴胺、5-羥色胺、β-內啡肽、降鈣素等水平發(fā)生明顯變化，表明元胡止痛滴丸對偏頭痛具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，其作用機制可能與調節(jié)5-羥色胺、多巴胺、β-內啡肽等與疼痛相關的血管活性物質及神經遞質的水平有關。楊彬等[29]研究發(fā)現，延胡索提取物能保護神經根型頸椎病大鼠神經根組織，從而改善疼痛，其作用機制是通過拮抗NOD樣受體蛋白，減少神經炎癥因子釋放。于曉利等[30]通過在大鼠足底注射鹿角菜建立炎癥痛大鼠模型，對模型大鼠給予不同濃度元胡水煮液灌胃，利用熱板和壓板測痛儀觀察藥物對模型大鼠痛覺調節(jié)活動的影響，發(fā)現元胡水煮液對炎癥痛大鼠具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。

2.3 其他

2.3.1 抑酸

慢性胃炎和消化性潰瘍是常見的消化系統(tǒng)疾病，會引起持久的胃部疼痛不適，其疼痛的觸發(fā)與胃酸分泌過多、胃黏膜破壞、炎癥因子釋放等因素有關[31]。研究發(fā)現，延胡索乙素、去氫延胡索甲素和原阿片堿能有效減少胃酸分泌量，降低胃蛋白酶活性，對胃黏膜有明顯的保護作用[32-33]。此外，延胡索乙醇提取物可抑制幽門螺桿菌的活性，能明顯逆轉幽門結扎潰瘍、組胺性潰瘍和乙酸性潰瘍等引起的病理改變[34]。

2.3.2 擴張血管

心絞痛是冠心病患者最常見、最易致死的癥狀。其主因是冠狀動脈狹窄引起心臟供血不足，心肌短時間內發(fā)生急劇缺血、缺氧，誘發(fā)嚴重的心臟疼痛[35]。動物在體實驗與離體實驗表明，延胡索生物堿主要通過擴張冠狀動脈，增加其血流量，改善心肌供氧，抑制血小板聚集[36-37]，從而發(fā)揮緩解心絞痛的作用。

2.3.3 解痙

現代醫(yī)學認為縮宮素在原發(fā)性痛經中扮演重要的角色，縮宮素水平高低直接影響痛經的發(fā)作[38]。縮宮素水平越高，前列腺素E2與前列腺素F2的合成與釋放越多，并能通過激活磷酸酶C-三磷酸肌醇通路，誘導細胞內質網Ca2+釋放，進而導致子宮平滑肌產生劇烈而持久的痙攣性收縮而引起疼痛。研究發(fā)現，延胡索乙素可抑制縮宮素誘導的細胞內質網Ca2+釋放，亦可通過降低子宮內膜前列腺素水平，降低子宮平滑肌收縮興奮性，發(fā)揮較強的解痙止痛作用[39-40]。

3 小結

延胡索鎮(zhèn)痛應用歷史悠久，經現代藥理研究發(fā)現，延胡索有調節(jié)中樞神經、抗炎、抑酸、擴張血管、解痙等多種鎮(zhèn)痛途徑，其化學成分能緩解諸多疾病引起的疼痛，不同化學成分間具有協(xié)同作用，在止痛的同時可治療其他系統(tǒng)疾病，止痛效果較非甾體類、激素類、阿片類止痛藥具有不良反應少、無成癮、鎮(zhèn)痛持久等優(yōu)點。但是，目前關于延胡索的應用多以復方呈現，且單味藥的化學成分多而復雜，這為延胡索的化學成分和藥效物質基礎研究帶來困難，有關延胡索有效成分合成新藥的基礎研究仍然匱乏。中藥效應分子及其相互作用的深入研究是揭示中藥藥效物質基礎的關鍵，也是中藥質量控制的基礎和核心，更是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要途徑。今后在制備提純技術、數學統(tǒng)計學和計算機科學技術的輔助下，應加強延胡索指紋圖譜和藥效活性之間的關系研究、延胡索復方有效成分的分析及藥效協(xié)同作用機制的研究，進一步明確延胡索多靶點、多途徑、多層次鎮(zhèn)痛機制，豐富其臨床應用基礎，充分發(fā)揮其療效優(yōu)勢。