熟地平顫方聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病 合并睡眠障礙臨床研究

胡鈺卿，劉振國(guó)，葉青，袁燦興，張煜，高晨

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092

睡眠障礙是帕金森?。≒arkinson disease，PD）最普遍的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]，研究表明，PD患者的睡眠障礙患病率達(dá)49%～65.22%[2-3]。目前，西醫(yī)治療PD伴發(fā)睡眠障礙以對(duì)癥為主，但方法局限，且常用藥物有成癮、加重運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀、引起思維障礙甚至導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[4]。熟地平顫方是已故上海市名老中醫(yī)胡建華教授治療PD的經(jīng)驗(yàn)方。課題組前期研究表明，熟地平顫方能安全有效地改善PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀[5-6]，對(duì)其情緒及睡眠障礙亦有改善作用[7-8]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種非侵入式神經(jīng)刺激技術(shù)，可用于失眠治療[9]，對(duì)改善PD患者的部分運(yùn)動(dòng)障礙及抑郁狀態(tài)亦有一定作用[10-13]。筆者采用隨機(jī)單盲安慰劑對(duì)照的研究方法，觀察熟地平顫方聯(lián)合rTMS治療PD合并睡眠障礙的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

選擇2019年7月－2020年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科PD患者144例。采用隨機(jī)單盲方法，按照完全隨機(jī)設(shè)計(jì)原則，用SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件編程將患者分為磁刺激治療組、中藥治療組和綜合治療組各48例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2019LCSY046）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。①具有以下2項(xiàng)臨床癥狀者：運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直或靜止性震顫；②對(duì)多巴胺能藥物治療具有明確而顯著的有效應(yīng)答，或出現(xiàn)開(kāi)-關(guān)期波動(dòng)。睡眠障礙標(biāo)準(zhǔn)[15]：主要表現(xiàn)為入睡困難、維持睡眠困難和早醒。在導(dǎo)致失眠的原因中，至少包含以下1種癥狀：夜尿癥、翻身困難、疼痛及逼真夢(mèng)境；異態(tài)睡眠主要包括快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠中周期性腿動(dòng)、不安腿綜合征及噩夢(mèng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hoehn&Yahr分級(jí)[16]≤4級(jí)；②出現(xiàn)PD合并睡眠障礙；③1周內(nèi)未用鎮(zhèn)靜催眠藥及抗抑郁等精神類(lèi)藥物；④自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性PD；②伴嚴(yán)重心、肺、腎疾病者；③既往有癲癇病史者；④安裝心臟起搏器等金屬內(nèi)置物者；⑤精神疾病患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不配合隨機(jī)入組，隨機(jī)化后未按要求進(jìn)行治療或沒(méi)有任何數(shù)據(jù)者；②試驗(yàn)開(kāi)始后發(fā)現(xiàn)病例選擇違反了上述納排標(biāo)準(zhǔn)者；③服藥依從性差，試驗(yàn)用藥服藥量＜80%或＞120%者[17]；④觀察期間服用了本方案規(guī)定的禁用藥物者。

1.6 治療方法

磁刺激治療組在原有西藥治療的基礎(chǔ)上予rTMS治療。采用Tonica Elektronik A/S公司經(jīng)顱磁刺激儀（型號(hào)MegPro R30）進(jìn)行左側(cè)腦部刺激治療。操作方法：患者全身放松，平躺或側(cè)臥于治療床上，治療者以“8”字線(xiàn)圈中心置于受試者頭顱左額葉前部背外側(cè)（DLPFC），通過(guò)磁刺激儀的肌電放大器在右側(cè)手部魚(yú)際肌記錄運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP），調(diào)整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次MEP波幅＞50 μV，此時(shí)磁通量即為運(yùn)動(dòng)閾值（MT）。在引出MEP部位水平前移4 cm，該部位即為治療區(qū)域。刺激頻率5 Hz，刺激強(qiáng)度110%MT，每串刺激20次，串間隔10 s，總串?dāng)?shù)80串，每次刺激總數(shù)1600次。25 min/次，2次/周。同時(shí)予中藥安慰劑顆粒[按熟地平顫顆粒1/20的濃度，加入適量輔料（含糊精、食用焦糖色素、食用梔子黃色素、檸檬酸、水），盡量在外形、氣味上同研究藥物保持一致，由四川省新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司制成免煎顆粒劑，8 g/袋]，每次1袋，早晚沖服。治療12周。

中藥治療組在原有西藥治療基礎(chǔ)上予偽刺激。采用偽刺激線(xiàn)圈（外形、刺激頻率、刺激期產(chǎn)生的聲音、放置位置及與頭皮接觸的角度均與真刺激線(xiàn)圈相同，但不產(chǎn)生磁場(chǎng)，無(wú)磁刺激作用，不誘發(fā)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢唬琓onica Elektronik A/S公司提供），25 min/次，2次/周；熟地平顫顆粒[含熟地黃15 g、枸杞子12 g、桑寄生15 g、天麻9 g、白芍15 g、僵蠶9 g、全蝎3 g、蜈蚣3 g、天南星15 g、石菖蒲9 g、遠(yuǎn)志6 g、丹參15 g，由四川省新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司制成免煎顆粒劑，8 g/袋，批號(hào)川20160134]，每次1袋，早晚沖服。治療12周。

綜合治療組在原有西藥治療基礎(chǔ)上予rTMS及熟地平顫顆粒，用法用量同上。治療12周。

觀察期間除規(guī)定的試驗(yàn)用藥外，可繼續(xù)使用或添加和減少可換算為左旋多巴（LD）劑量的治療PD藥物（如美多巴、卡左雙多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑，COMT抑制劑），做好記錄，禁止使用不能換算為L(zhǎng)D劑量的藥物（如鹽酸苯海索、金剛烷胺）。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 心肺耦合睡眠質(zhì)量測(cè)評(píng)分析系統(tǒng)

2組患者于治療前后佩戴心肺耦合（CPC）睡眠檢測(cè)儀（南京豐生永康軟件科技有限公司，型號(hào)AECG-100A），監(jiān)測(cè)24 h。通過(guò)分析軟件獲得患者睡眠數(shù)據(jù)。CPC技術(shù)通過(guò)心電信號(hào)獲得人體植物神經(jīng)系統(tǒng)控制的CPC頻譜關(guān)系，準(zhǔn)確測(cè)定每分鐘的睡眠分期，包括深度睡眠（熟睡）、淺睡、做夢(mèng)、醒。記錄患者平均持續(xù)睡眠潛入期（SL）、平均總睡眠時(shí)間（TST）、平均總睡眠效率（SE）、平均睡眠覺(jué)醒時(shí)間（WASOL）。

1.7.2 量表指標(biāo)

于治療前及治療6、12周觀察3組患者以下量表評(píng)分。①PD統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）[18]用以評(píng)估PD癥狀，UPDRSⅠ為精神、行為及情緒，UPDRSⅡ?yàn)槿粘；顒?dòng)，UPDRSⅢ為運(yùn)動(dòng)功能，UPDRSⅣ為并發(fā)癥。②漢密頓抑郁量表（HAMD）[19]，采用17項(xiàng)版本進(jìn)行評(píng)分，0～7分為無(wú)抑郁，8～16分為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。③漢密頓焦慮量表（HAMA）[20]，采用14項(xiàng)版本進(jìn)行評(píng)分，0～6分為無(wú)焦慮，7～13分為可能有焦慮，14～20分為肯定有焦慮，21～28分肯定有明顯焦慮，≥29分可能為嚴(yán)重焦慮。

1.7.3 左旋多巴用量

首先，催收人員不明確。H公司沒(méi)有明確規(guī)定應(yīng)收賬款事后追回是由銷(xiāo)售人員，還是財(cái)務(wù)人員負(fù)責(zé)，一般情況下是銷(xiāo)售人員負(fù)責(zé)，但是公司并未制定完整催收程序，也未采取措施保障欠款收回。

于治療前及治療6、12周計(jì)算3組患者LD用量。

1.7.4 安全性指標(biāo)

觀察治療期間各組不良事件發(fā)生率，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，使用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)多重比較配對(duì)的t檢驗(yàn)（Bonferroni法），可行每組不同時(shí)點(diǎn)的兩兩比較；使用多元方差分析法行不同時(shí)點(diǎn)組間比較。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

試驗(yàn)中共脫落11例，其中7例主動(dòng)退出，3例因依從性差被剔除，1例不能耐受口服中藥，最終完成試驗(yàn)133例，其中磁刺激治療組43例，中藥治療組44例，綜合治療組46例。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 3組不同時(shí)點(diǎn)帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表評(píng)分比較

與本組治療前比較，磁刺激治療組治療后UPDRSⅠ評(píng)分、中藥治療組UPDRSⅡ～Ⅲ評(píng)分、綜合治療組UPDRSⅠ～Ⅲ評(píng)分明顯降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 3組不同時(shí)點(diǎn)心肺耦合睡眠質(zhì)量指標(biāo)比較

表1 PD合并睡眠障礙患者一般資料3組比較

表2 各組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)UPDRSⅠ～Ⅳ評(píng)分比較（±s，分）

表2 各組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)UPDRSⅠ～Ⅳ評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

組別 時(shí)間 例數(shù) UPDRSⅠ UPDRSⅡ UPDRSⅢ UPDRSⅣ 磁刺激治療組 治療前 43 2.52±1.38 9.52±5.52 14.95±4.55 1.48±1.44 治療6周 43 2.25±1.25 9.05±5.72 13.94±4.52 1.62±1.40 治療12周 43 1.89±1.18* 9.19±5.17 14.88±4.19 1.52±1.50 中藥治療組 治療前 44 1.91±1.44 8.43±4.71 14.35±6.87 1.17±1.40 治療6周 44 1.62±1.40 7.52±4.80 13.15±5.85 1.35±1.73 治療12周 44 1.48±1.60 7.38±4.79* 11.83±7.25* 1.06±1.47 綜合治療組 治療前 46 2.36±1.97 9.56±4.95 12.69±6.09 1.36±1.37 治療6周 46 2.13±1.58 8.71±4.68 11.06±5.25* 1.17±1.24 治療12周 46 1.78±1.36*** 7.73±4.22** 9.80±5.70*** 0.93±1.08

表3 3組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)CPC睡眠質(zhì)量指標(biāo)比較（±s）

表3 3組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)CPC睡眠質(zhì)量指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

組別 時(shí)間 例數(shù) SL/min WASOL/h TST/h SE/% 磁刺激治療組 治療前 43 48.50±16.51 0.35±0.20 5.85±0.41 78.00±8.62 治療6周 43 49.48±15.52 0.26±0.15*** 7.05±0.41** 76.77±9.17 治療12周 43 46.78±13.17 0.24±0.15*** 7.26±0.77*** 80.45±6.89 中藥治療組 治療前 44 47.81±17.86 0.35±0.23 6.05±0.46 76.00±9.34 治療6周 44 43.00±19.06 0.37±0.26 6.40±0.30 77.50±7.14 治療12周 44 36.50±16.62* 0.32±0.22 7.23±0.81** 79.38±6.58 綜合治療組 治療前 46 47.64±17.20 0.36±0.21 5.78±0.49 78.24±9.11 治療6周 46 38.25±12.13* 0.25±0.16*** 6.91±0.57** 81.10±7.47 治療12周 46 17.00± 4.84*** 0.22±0.14*** 7.41±0.69*** 86.05±8.64**

2.4 3組不同時(shí)點(diǎn)漢密頓焦慮量表評(píng)分及漢密頓抑郁量表評(píng)分比較

與本組治療前比較，中藥治療組和綜合治療組治療后HAMA評(píng)分明顯降低（P＜0.01，P＜0.001），綜合治療組起效更快。與本組治療前比較，磁刺激治療組和綜合治療組治療6、12周HAMD評(píng)分較治療前明顯降低（P＜0.05），且隨著療程的延長(zhǎng)，療效亦進(jìn)一步提高。見(jiàn)表4。

表4 3組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)HAMA、HAMD評(píng)分比較（±s，分）

表4 3組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)HAMA、HAMD評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

組別 時(shí)間 例數(shù) HAMA評(píng)分 HAMD評(píng)分 磁刺激治療組 治療前 43 17.98±7.82 13.57±6.29 治療6周 43 17.48±7.50 12.08±5.61* 治療12周 43 17.78±6.17 11.14±4.73** 中藥治療組 治療前 44 18.31±7.86 13.12±6.20 治療6周 44 17.52±7.69 13.75±6.47 治療12周 44 15.58±6.60** 13.46±6.17 綜合治療組 治療前 46 18.00±7.20 13.68±3.55 治療6周 46 12.25±5.13*** 10.78±2.82** 治療12周 46 12.75±5.64*** 8.94±2.62***

2.5 3組不同時(shí)點(diǎn)左旋多巴用量比較

與本組治療前比較，3組治療6、12周LD用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 3組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)LD用量比較（±s，mg/d）

表5 3組PD合并睡眠障礙患者不同時(shí)點(diǎn)LD用量比較（±s，mg/d）

組別 例數(shù) 治療前 治療6周 治療12周 磁刺激治療組 43 392.48±168.67 404.98±173.19 401.74±166.38中藥治療組 44 414.00±231.84 413.83±198.52 433.67±186.95綜合治療組 46 388.84±206.30 389.52±177.21 405.44±212.52

2.6 3組安全性指標(biāo)比較

3組治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能均無(wú)明顯差異。試驗(yàn)期間磁刺激治療組4例、中藥治療組4例、綜合治療組5例出現(xiàn)腸胃脹氣、惡心反胃等胃腸道反應(yīng)及輕度眩暈、頭脹。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有不良反應(yīng)均較輕，且停藥2周后消失。

3 討論

目前在治療PD運(yùn)動(dòng)障礙方面，rTMS的療效尚存爭(zhēng)議[21]，缺乏大樣本的臨床研究。本研究顯示，熟地平顫方在改善PD患者運(yùn)動(dòng)障礙方面療效優(yōu)于單純r(jià)TMS治療，rTMS治療對(duì)UPDRSⅠ有明顯改善，聯(lián)合治療可有效改善PD患者UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ評(píng)分。睡眠障礙是PD最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，研究表明，伴睡眠障礙的PD患者較不伴睡眠障礙者其病情進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀均更為嚴(yán)重[22]。近年來(lái)，rTMS作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)技術(shù)被廣泛運(yùn)用于PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀研究，在治療PD合并抑郁、睡眠障礙的肢體痙攣和疼痛中均取得較好療效[23]。

《靈樞?海論》言“腦為髓之?！保文I虧損，陰虛髓減，加之風(fēng)火痰瘀毒互結(jié)，更損髓海。腦主神明，髓?？仗搫t神明失用，而致不寐。熟地平顫方中熟地黃補(bǔ)腎益精、滋陰養(yǎng)血為君藥；枸杞子、桑寄生補(bǔ)益肝腎、滋陰補(bǔ)血，白芍養(yǎng)肝血、滋肝陰、柔肝氣，為養(yǎng)血濡筋、緩急止顫之良藥，與前兩味共為臣藥；天麻平肝潛陽(yáng)、熄風(fēng)止痙，僵蠶可祛風(fēng)止顫、化痰散結(jié)，全蝎集熄風(fēng)、化痰、祛瘀、通絡(luò)于一體，蜈蚣與全蝎共用，可搜風(fēng)剔絡(luò)、鎮(zhèn)驚解痙；丹參養(yǎng)血活血、養(yǎng)心安神助眠，石菖蒲、遠(yuǎn)志、天南星豁痰開(kāi)竅解郁除煩。諸藥合用，共奏滋補(bǔ)肝腎、搜風(fēng)解毒、通絡(luò)散結(jié)之功。前期研究表明，熟地平顫方有延緩PD疾病進(jìn)展的作用[24]。本研究采用基于CPC技術(shù)的便攜式睡眠質(zhì)量監(jiān)測(cè)儀，解決了傳統(tǒng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)昂貴、復(fù)雜、干擾大等制約，較普通測(cè)評(píng)量表可更加客觀地評(píng)價(jià)臨床療效，且能詳細(xì)記錄患者24 h動(dòng)態(tài)睡眠情況。CPC監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，熟地平顫方聯(lián)合rTMS治療能夠覆蓋睡眠障礙的大部分細(xì)分癥狀，顯著提升PD患者睡眠效率，提高患者生活質(zhì)量。

本研究顯示，熟地平顫方在PD合并焦慮方面療效顯著，治療12周能夠顯著降低患者HAMA評(píng)分；而rTMS治療在PD合并抑郁方面具有良好的療效，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[25-26]。二者聯(lián)合治療可覆蓋PD患者焦慮和抑郁的大部分細(xì)分癥狀。PD患者合并抑郁及焦慮比例較高，是造成睡眠問(wèn)題的重要因素[27-28]，聯(lián)合治療對(duì)改善患者的抑郁、焦慮狀態(tài)及睡眠障礙亦具有積極的臨床意義。

綜上所述，熟地平顫方聯(lián)合rTMS治療PD合并睡眠障礙安全有效，可有效改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀與睡眠障礙，有效提高其日常生活功能，無(wú)明顯不良反應(yīng)。