基于數(shù)據(jù)挖掘的明清時期帶下病用藥規(guī)律研究

韓鳳娟，胡斯雅，胡佳裕，劉文淑，王艷宏

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040； 3.中國中藥協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)化項目管理辦公室，北京 100061

帶下病是指帶下量明顯增多或減少，色、質(zhì)、氣味發(fā)生異常，或伴全身、局部癥狀者[1]。帶下病具有高發(fā)病率及高復(fù)發(fā)率，病情易纏綿[2]，常同時出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)等。本病常見于陰道炎、宮頸炎、盆腔炎性疾病、宮頸癌等引起白帶異常的疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帶下病為濕邪下注導(dǎo)致任脈損傷，帶脈失約，以祛濕為主要治法[3-4]。明清時期是中醫(yī)藥發(fā)展的重要時期，明清醫(yī)家對前人治療帶下病的學(xué)術(shù)思想和理法方藥進(jìn)行了歸納總結(jié)，并發(fā)展了新的學(xué)術(shù)觀點，使帶下病的病因病機、辨證論治更為完善[5]。目前，中醫(yī)婦科古籍有關(guān)帶下病的內(nèi)容尚待挖掘。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，探討明清醫(yī)家治療帶下病的用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索方法

以《中華醫(yī)典》[6]中23部明清時期婦科典籍為檢索源，其中7部明代古籍為《濟陰綱目》《女科撮要》《婦人規(guī)》《校注婦人良方》《女科證治準(zhǔn)繩》《邯鄲遺稿》《萬氏婦人科》，16部清代古籍為《女科經(jīng)綸》《彤園醫(yī)書?婦人科》《秘珍濟陰》《秘傳內(nèi)府經(jīng)驗女科》《女科指要》《傅青主女科》《女科指掌》《女科切要》《婦科玉尺》《醫(yī)宗金鑒?婦科心法要訣》《沈氏女科輯要》《竹林女科證治》《濟生集》《女科精要》《女科秘要》《女科折衷纂要》。分別以“帶下”“赤帶”“白帶”“赤白帶”“青帶”“黃帶”“黑帶”為檢索詞在目錄及全文范圍內(nèi)進(jìn)行檢索，提取明清時期治療帶下病的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①明確提及主治帶下病的方劑，劑型包括湯劑、丸劑、膏劑、散劑；②方劑有確切的藥物組成和劑量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①主治癥狀過多，不以帶下病癥狀為主的方劑；②重復(fù)出現(xiàn)的方劑只錄入1次；③有方名無藥物組成的方劑；④藥物組成不全的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

參照《中藥學(xué)》[7]和《中藥大辭典》[8]統(tǒng)一藥名、藥物類別、藥性、藥味、歸經(jīng)。入藥部位不同但功效相差不大者合為一種，如“官桂”“桂心”統(tǒng)一為“肉桂”，“蓮子”“蓮肉”統(tǒng)一為“蓮子”，生地黃與熟地黃、白芍與赤芍等因功效不同分別錄入。依據(jù)《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[9]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[1]“帶下病”部分進(jìn)行證型統(tǒng)計。將方劑按編號、證型、方劑名稱、藥名、藥物類別、藥性、藥味、歸經(jīng)錄入Excel2013，建立原始數(shù)據(jù)庫。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性， 2人進(jìn)行審核后錄入數(shù)據(jù)。對藥名進(jìn)行二值量化處理，方劑中使用的藥物錄入“1”，未使用者錄入“0”。[10]

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2013統(tǒng)計中醫(yī)證型、用藥頻次、性味歸經(jīng)情況。使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用組間聯(lián)接，變量之間的相似性測度用Pearson相關(guān)系數(shù)，從而得到不同藥物類別的核心藥組。利用IBM SPSS Modeler 18.1對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用Apriori算法，建立“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，設(shè)置最小支持度為10%、最小置信度為80%、最大前項數(shù)為5，得到明清醫(yī)家治療帶下病的常用藥對；建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”數(shù)據(jù)流，進(jìn)行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)可視化展示，線條粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻次成正比，從而得到高頻藥對和藥組。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證型

共納入191首方劑，涉及中醫(yī)證型17種，出現(xiàn)209次，其中濕熱下注證出現(xiàn)頻次最高，見表1。

表1 明清時期帶下病中醫(yī)證型分布

2.2 藥物類別

191首方劑共涉及185味中藥，按藥物功效分為23類，總頻次為1452次。其中頻次居前5位的藥物類別依次為補氣藥（204次，14.05%）、補血藥（184次，12.67%）、清熱藥（151次，10.40%）、溫里藥（111次，7.64%）、利水滲濕藥（94次，6.47%），見表2。

2.3 用藥頻次

185味中藥共使用1452次，使用頻次≥10的藥物42味，其中排序前5位的藥物分別為當(dāng)歸（73次）、甘草（66次）、白芍（65次）、茯苓（56次）、白術(shù)（49次），見表3。

表2 明清時期帶下病用藥功效類別分布

表3 明清時期帶下病用藥頻次分布（頻次≥10）

2.4 藥物性味歸經(jīng)

統(tǒng)計使用頻次≥10的42味藥物性味歸經(jīng)情況。藥性以溫性最多，藥味以辛、甘、苦為主，主要歸脾、腎、肝經(jīng)，見表4～表6。

表4 明清時期治療帶下病藥物藥性分布（頻次≥10）

表5 明清時期治療帶下病藥物藥味分布（頻次≥10）

表6 明清時期治療帶下病藥物歸經(jīng)分布（頻次≥10）

2.5 高頻藥物聚類分析

將使用頻次≥15的26味中藥（823次，56.7%）設(shè)為高頻藥物，進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果見圖1。由聚類分析結(jié)果得到9組核心藥物，分別為A1：當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍；A2：牡蠣、艾葉；A3：附子、肉桂；A4：黃柏、椿皮；A5：木香、黃芪；A6：茯苓、白術(shù)；A7：人參、山藥；A8：甘草、陳皮、柴胡；A9：蒼術(shù)、半夏。

圖1 明清時期帶下病高頻用藥聚類分析樹狀圖（頻次≥15）

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到14條藥對及藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表7、圖2?？梢钥闯?，具有強關(guān)聯(lián)性的藥對包括當(dāng)歸-熟地黃、當(dāng)歸-甘草、當(dāng)歸-白術(shù)、當(dāng)歸-白芍、當(dāng)歸-茯苓、當(dāng)歸-人參、當(dāng)歸-川芎、川芎-白芍、人參-甘草、人參-白術(shù)、人參-茯苓、茯苓-甘草、白芍-黃柏、白芍-熟地黃、白芍-白術(shù)、甘草-陳皮、甘草-白術(shù)。

表7 明清時期帶下病高頻用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 明清時期帶下病高頻用藥網(wǎng)絡(luò)圖（頻次≥15）

3 討論

歷代醫(yī)家對帶下病病因病機有不同認(rèn)識。宋代陳自明認(rèn)為“凡婦人有白帶是第一病”，婦人以血為本，提出治療根本在于調(diào)血；金元時期李東垣主張帶下專主于寒，治以補陽調(diào)經(jīng)之法，兼責(zé)其虛；元代朱丹溪認(rèn)為帶下病屬濕熱與痰居多；明代薛己認(rèn)為“當(dāng)壯脾胃升陽氣，佐以各經(jīng)見癥之藥。不可拘于肥人多痰，瘦人多火，而以燥濕降火藥輕治之也”。明代以前強調(diào)帶下病責(zé)之于脾腎，清代傅青主則提出“宜大補脾胃之氣，稍佐以舒肝之品”。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為帶下病與脾、腎、肝關(guān)系最密切。脾主運化，肝主疏泄，若肝郁乘脾，脾失健運，水濕不能運化，水谷精微不能化生為氣血，反聚為濕，濕邪下注，則發(fā)為帶下?。换蚰I氣虛不能固攝精氣，可致任脈損傷，帶脈失約而為帶下病。本研究發(fā)現(xiàn)，明清醫(yī)家治療帶下病常見證型為濕熱下注證、腎陽虧虛證、痰濕內(nèi)蘊證、腎陰虧虛證、脾氣虧虛證，與帶下病病因病機相符。

明清醫(yī)家治療帶下病藥物居前7位的功效類別分別是補氣藥、補血藥、清熱藥、溫里藥、利水滲濕藥、理氣藥、收澀藥，表明帶下病多用調(diào)和氣血、清熱祛濕、疏肝理氣、收澀止帶、通陽化氣等治法。提示明清醫(yī)家重視祛邪與扶正，祛濕的同時顧護氣血。帶脈能調(diào)節(jié)周身氣血運行，帶脈失約可致氣血運行失調(diào)，濕邪壅盛阻礙氣血運行，脾失健運亦影響氣血的輸布，女子以血為本，氣血不調(diào)則月經(jīng)失調(diào)、帶下失常，故調(diào)和氣血有助于維持帶下與月經(jīng)的正常。

本研究結(jié)果顯示，使用頻次居前5位的藥物為當(dāng)歸、甘草、白芍、茯苓、白術(shù)。當(dāng)歸性溫、味甘辛，歸心、肝、脾經(jīng)，具有補血和血、調(diào)經(jīng)止痛功效，葉天士《臨證指南醫(yī)案》指出“帶脈為病，用當(dāng)歸以為宣補”，當(dāng)歸可補脾失健運所不能生成之血?，F(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸具有抗炎、抗腫瘤、提高機體免疫力等作用，可用于治療陰道感染性疾病、宮頸癌等[11]。甘草、茯苓、白術(shù)健脾除濕，脾氣健而濕氣消，則無帶下之患；白芍養(yǎng)肝柔肝，抑木扶土，使肝氣條達(dá)，脾氣健旺。五藥合用，寓補于散之中，使帶下止，而氣血充盛。

對高頻藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果表明，溫性藥使用頻次最高，辛、甘、苦味藥物占半數(shù)以上，主要歸脾、腎、肝經(jīng)。帶下病的主要病理產(chǎn)物為濕，濕為陰邪，得溫則化，得陽則宣，故治以苦溫、辛溫為主[12]。辛味藥有發(fā)散、行氣行血的作用，甘味藥有補益、和中緩急的作用，苦味藥有清熱、燥濕的作用。綜合分析表明，明清醫(yī)家治療帶下病以辛、甘、苦溫藥物為主，辛溫、苦溫藥物以祛濕、疏肝理氣，甘溫入脾腎以健脾益腎。

聚類分析發(fā)現(xiàn)9個核心藥物組合。A1為當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍，以補血養(yǎng)血為主。當(dāng)歸性溫味甘辛，歸心、肝、脾經(jīng)，具有補血和血、調(diào)經(jīng)止痛功效；川芎性溫味辛，歸肝、膽經(jīng)，具有行氣開郁、祛風(fēng)燥濕、活血止痛功效。兩藥配伍祛瘀而不耗傷氣血，養(yǎng)血而不致血壅氣滯。當(dāng)歸和川芎含有較多的阿魏酸松柏酯，能抗腫瘤、抗菌[13]。白芍的有效成分白芍總苷對急性、慢性和免疫性炎癥均有抑制作用[14]。熟地黃、白芍和當(dāng)歸有植物雌激素樣作用[15]。A2為牡蠣、艾葉，牡蠣可治滑脫之證，艾葉善療下元虛冷，兩藥配伍可用于虛寒滑脫之帶下。A3為附子、肉桂，兩者均為辛甘溫里之藥，用于虛寒帶下，《東垣試效方》中桂附湯即為此意，主治婦人白帶腥臭。A4為黃柏、椿皮，兩藥均為苦味，有清熱燥濕之功，用于濕熱帶下。A5、A7、A8藥物組合均有健脾理氣之功，《丹溪心法》有“氣順則一身之津液亦隨氣而順矣”，氣順則濕可消，脾健則無濕可聚。A6為茯苓、白術(shù)，兩藥配伍可益氣健脾、利水化濕，脾運化功能正常，使痰濕得化。A9為蒼術(shù)、半夏，兩者均為辛溫之品，配伍可燥濕健脾。從這些核心藥物組合可以看出，明清醫(yī)家治療帶下病重視脾臟運化水濕的功能，如《傅青主女科》云“夫帶下俱是濕癥”，亦與現(xiàn)代醫(yī)家的治法相符。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，常用藥對及藥組多為補血養(yǎng)陰藥配伍活血行氣藥，如當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍。椿皮、黃柏、白芍為《濟陰綱目》中椿皮丸的主要藥物組成，椿皮、黃柏清熱燥濕，白芍養(yǎng)血斂陰，使?jié)駸岢幰旱么?。黃柏提取物可顯著提高吞噬細(xì)胞的吞噬功能，具有抗菌、抗真菌、抗滴蟲等藥理作用[16]，可用于治療各種陰道炎所致帶下異常者。高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，茯苓-甘草、甘草-陳皮配伍為《局方》二陳湯的主要藥物組成，用于治療痰濕證?！杜平?jīng)綸》曰：“治帶下同治濕之法……治帶下有先攻后補之法……虛者不可峻攻，實者可行也……治帶下分寒熱用藥之法……治帶下分諸因有虛實之法?！碧撜邽槠⒛I不固，以致津液滲瀉滑脫，實者為濕郁、濕熱、痰濕或濕毒。脾腎不固、痰濕所致者用溫?zé)嶂帲瑵駸?、濕毒所致者用寒涼之品?/p>

本研究通過對明清時期婦科古籍中治療帶下病的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，初步得出明清醫(yī)家治療帶下病的常用藥對和基本治法。但本研究主要針對高頻藥物進(jìn)行分析，未計算組方的權(quán)重，具有一定的局限性。今后需深入分析核心藥物的主要成分及作用機制，為帶下病臨床治療提供參考。