Ⅰ型單純皰疹病毒感染危險(xiǎn)因素的Meta分析

馮驍，徐興麗，李琦涵

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明650118

HSV-1可引起口唇和生殖器感染，大多數(shù)HSV-1感染無癥狀，但當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，該癥狀主要由感染部位的潰瘍性病變組成。HSV-1感染可終生存在于宿主體內(nèi)，并具有潛伏期和亞臨床反應(yīng)以及病毒脫落的特點(diǎn)［1］。HSV-1高度流行，全球約有3.79億0～49歲人群感染了HSV-1，其血清感染率為67%，另外高達(dá)70%的生殖器HSV-1感染未被檢測到［2］。因此控制HSV-1感染具有公共衛(wèi)生意義。流行病學(xué)研究對于了解人群中HSV-1感染的方式和分布至關(guān)重要。國內(nèi)現(xiàn)有的HSV-1流行病學(xué)資料不足，因此，本研究對全球12個(gè)國家的20項(xiàng)HSV-1新發(fā)感染及危險(xiǎn)因素相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行匯總和定量綜合分析，以期對我國HSV-1的流行病學(xué)研究及防御控制提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 中文數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索方式：單純皰疹病毒Ⅰ型或HSV-1或單純皰疹病毒1型或Ⅰ型單純皰疹病毒或性傳播疾病，及其感染率或患病率或影響因素或危險(xiǎn)因素。英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、ResearchGate、BioMed Central、NCBI等。檢索方式：herpes simplex virus type 1 or HSV-1 and risk factor or influencing factor or infection or prevalence。中英文文獻(xiàn)檢索均輔以引文追溯、手工查找，避免遺漏重要?dú)v史文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)收集起始時(shí)間為1980—2018年。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：HSV-1感染率或危險(xiǎn)因素的橫斷面、病例對照和隊(duì)列研究；檢測的樣本為血清；有效樣本量≥50；提供的數(shù)據(jù)明確或可進(jìn)一步計(jì)算得到；有研究開展年限和文章發(fā)表時(shí)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；HSV未分型；研究生物學(xué)機(jī)制；HSV-1相關(guān)綜述；檢測方法含糊不清；研究信息不完整或不清楚；樣本數(shù)量＜50；檢測結(jié)果不合邏輯。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用NOS量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分。2名研究者就評價(jià)結(jié)果進(jìn)行討論并形成共識(shí)，若有異議與第3名研究者商榷，最終刪除質(zhì)量較差（得分＜6分）文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)自閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。而后2名研究者就納入的結(jié)果進(jìn)行討論，若有異議與第3名研究者商榷。資料提取的內(nèi)容包括：文獻(xiàn)序號(hào)、數(shù)據(jù)收集年份、調(diào)查國家、調(diào)查對象、樣本量、NOS評分，最終形成正式的文獻(xiàn)提取表（表1）。選擇至少有4篇以上的文獻(xiàn)篩選危險(xiǎn)因素，本研究納入的危險(xiǎn)因素包括：性別、年齡、HSV-2、初次性交年齡、受教育程度、收入情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用Review Manager 5.3分析軟件，對性別、年齡、HSV-2、初次性交年齡、受教育程度、收入情況等因素因素進(jìn)行Mantel-Haenszel法二分類變量的Meta分析。①對所納入的各個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析。若Q檢驗(yàn)計(jì)算的P＜0.1，I2＞50%，數(shù)據(jù)之間有異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若Q檢驗(yàn)計(jì)算的P≥0.1，I2≤50%，數(shù)據(jù)之間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。②效應(yīng)量合并統(tǒng)計(jì)分析。采用Z檢驗(yàn)，若P≥0.05，多個(gè)研究的合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若P＜0.05，多個(gè)研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③發(fā)表偏倚分析。通過Review Manager 5.3繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，若漏斗圖分布不均勻，則認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。若漏斗圖分布均勻，則認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。④進(jìn)行敏感性分析。通過變換固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行OR值比較，若2次結(jié)果接近則表示其結(jié)果的穩(wěn)定。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Tab.1 Basic information of literatures included

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)569篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后共檢索出498篇，重復(fù)文獻(xiàn)71篇；按照制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要等方式排除綜述、HSV未分型、研究生物學(xué)機(jī)制等文獻(xiàn)445篇，初步納入文獻(xiàn)53篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除檢測樣本來源不一致、研究信息不完整或不清楚及樣本數(shù)量＜50、檢測結(jié)果不合邏輯的文獻(xiàn)33篇；最終納入文獻(xiàn)［3-22］，共20篇。

2.2Meta分析結(jié)果 對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，性別（圖1）、年齡（圖2）、初次性交年齡（圖3）等因素所納入的文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。HSV-2感染情況（圖4）、受教育程度（圖5）、收入（圖6）等因素所納入的文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。效應(yīng)量合并結(jié)果見表2，女性HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)為男性的1.33倍，年齡超過40歲人群HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)為40歲以下人群的2.99倍，初次性交年齡偏小的人群也更易感染HSV-1（OR=1.22，95%CI：1.09～1.36），受教育程度較低人群HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)為受教育程度較高人群的1.68倍，收入偏低人群HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)為收入較高人群的2.25倍。但既往HSV-2的感染與HSV-1的新發(fā)感染無關(guān)（OR=0.96，95%CI：0.84～1.11，P＞0.5）。

2.3 發(fā)表偏倚 對6種影響因素采用漏斗圖檢測的方法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，其中初次性交年齡、收入、年齡等危險(xiǎn)因素的漏斗圖形不對稱，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，其他研究因素漏斗圖對稱，認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析 對6種影響因素分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析，這6種影響因素的合并OR值的結(jié)果基本穩(wěn)定，見表3。

圖1 性別影響HSV-1感染的Meta分析森林圖Fig.1 Forest map of meta-analysis of gender affecting HSV-1 infection

圖2 年齡影響HSV-1感染的Meta分析森林圖Fig.2 Forest map of meta-analysis of age affecting HSV-1 infection

圖3 初次性交年齡影響HSV-1感染的Meta分析森林圖Fig.3 Forest map of meta-analysis of age of first sexual intercourse affecting HSV-1 infection

圖4 既往HSV-2感染影響HSV-1感染的Meta分析森林圖Fig.4 Forest map of meta-analysis of previous HSV-2 infection affecting HSV-1 infection

圖5 受教育程度影響HSV-1感染的Meta分析森林圖Fig.5 Forest map of meta-analysis of educational level affecting HSV-1 infection

圖6 收入影響HSV-1感染的Meta分析森林圖Fig.6 Forest map of meta-analysis of income affecting HSV-1 infection

表2 Meta分析結(jié)果匯總Tab.2 Summary of result of meta-analysis

表3 固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值比較Tab.3 Comparison of OR values of fixed effect model and random effect model

3 討論

地理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)多樣性導(dǎo)致了不同人群和地區(qū)之間HSV-1流行的差異，這些流行病學(xué)資料不僅提供了重點(diǎn)防御方向和策略，也對HSV-1的致病機(jī)理提供研究導(dǎo)向。但目前對于HSV-1的流行病學(xué)研究大多限于到醫(yī)院門診就診的人群。并且，HSV-1感染通常是無癥狀的，對于一些特殊人群如孕婦，不建議對其進(jìn)行常規(guī)HSV篩查［21］，以上均導(dǎo)致了現(xiàn)有的HSV-1流行病學(xué)資料不足。加之各項(xiàng)研究對HSV-1陽性率的檢測方法、檢測人群、檢測地域不同，均會(huì)使流行病結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此，本研究對世界各地不同地區(qū)、不同人群的社會(huì)人口學(xué)情況（包括性別、年齡、婚姻、教育程度、收入情況等）、性行為（包括安全套的使用情況、性伴數(shù)量和性伴的性病情況、第1次性交年齡等）、既往病史采集（包括婚外性接觸史、既往性病史、生殖器水皰潰瘍史及婦科病史等）和日常生活習(xí)慣（吸煙、飲酒等）等研究進(jìn)行匯總分析，以期在去掉偏倚的條件下，從中找到HSV-1感染的危險(xiǎn)因素，從而對各地區(qū)、各人群提供防御參考。

在漏斗圖檢驗(yàn)中，初次性交年齡、收入、年齡等危險(xiǎn)因素的漏斗圖形不對稱，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。這可能與納入文獻(xiàn)的數(shù)量少有關(guān)，但目前關(guān)于HSV-1的流行病學(xué)特征的調(diào)查有限，因此，此匯總結(jié)果具有代表性和說服力。

以往多項(xiàng)研究均表示女性更易感染HSV-1，包括美國、德國在內(nèi)的多項(xiàng)研究［9，19］。還有一些研究指向相反的結(jié)論［12-13］。而伊朗的一項(xiàng)研究表明，性別與HSV-1血清陽性率之間無顯著相關(guān)性［3］。本研究匯總多項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，性別是HSV-1感染的影響因素，女性HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)為男性1.33倍，這可能由于女性對生殖器傳播的生物學(xué)敏感性更高［23］。因此，有必要將重點(diǎn)放在女性人群的預(yù)防工作和教育上。

在美國西雅圖社區(qū)門診就診者中隨機(jī)取樣，認(rèn)為年齡是HSV-1感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。本研究的Meta匯總結(jié)果顯示，年齡超過40歲人群HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)為40歲以下人群的2.99倍，可能是隨著年齡的增長，與HSV-1在性活動(dòng)等方面的累積暴露有關(guān)［24］。

由于HSV-1和HSV-2在抗原上的相似性，有研究認(rèn)為既往感染其中的一種會(huì)為另一種提供保護(hù)［25］。并且有研究證明，與具有抗HSV-1抗體的受試者相比，缺乏HSV-1抗體的受試者出現(xiàn)癥狀性HSV-2感染的可能性幾乎高3倍［26］。但也有報(bào)道證明兩者之間不存在相互保護(hù)的效果［27］。本研究的匯總結(jié)果顯示，各研究的合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.58）。提示既往的HSV-2感染與HSV-1的后期感染無關(guān)。鑒于此項(xiàng)研究可能會(huì)對HSV的機(jī)制研究提供指導(dǎo)，建議擴(kuò)大樣本量繼續(xù)展開研究，或者國內(nèi)外應(yīng)開展HSV與相關(guān)疾病關(guān)系的流行病學(xué)系統(tǒng)調(diào)查。

一項(xiàng)針對學(xué)生群體的研究表明，曾經(jīng)發(fā)生過性行為的學(xué)生感染HSV-1的可能性是原來的2倍，性傳播似乎是該人群中HSV-1傳播的原因［3］。瑞典一項(xiàng)針對少女的研究也報(bào)告了有性交經(jīng)歷的女性中HSV-1的患病率較高［20］。另外，一些在成年人中的研究表明，性活躍的成年人中HSV-1感染陽性率相對較高［28］。本研究表明，初次性交時(shí)年齡偏小的人群更易出現(xiàn)HSV-1血清陽性，此研究也側(cè)面證實(shí)了HSV-1的感染與性活動(dòng)有關(guān)。因此，我們要加強(qiáng)相關(guān)性知識(shí)的科普、宣傳，以期提高自我防御意識(shí)，掌握相關(guān)預(yù)防方法。

教育在預(yù)防感染中起著重要作用。一般情況下受教育越多的人群掌握預(yù)防感染的方法和意識(shí)越高。幾乎所有的研究均給出一致的結(jié)果，包括本研究納入的文獻(xiàn)［4，6，9，19］。但各研究中，教育與HSV-1感染的相關(guān)程度卻各有不同。本研究納入了以上結(jié)果進(jìn)行分析，表明受教育程度較低人群感染HSV-1的危險(xiǎn)性是受教育程度較高人群的1.68倍。值得注意的是，文獻(xiàn)［9］是本研究的異質(zhì)性來源，這可能與樣本含量及各研究的基線水平不同有關(guān)。提示之后仍需不斷關(guān)注相關(guān)研究，提高納入文獻(xiàn)質(zhì)量。當(dāng)去除此項(xiàng)研究后，發(fā)現(xiàn)對本研究的結(jié)果影響不大，最終決定納入此文獻(xiàn)。

本研究對涉及收入水平與HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，低收入人群感染HSV-1的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于高收入人群（OR=2.25，95%CI：1.38～3.66）。這一結(jié)果不僅可直接反應(yīng)收入與HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，還可間接提示其他的一些危險(xiǎn)因素導(dǎo)致HSV-1高風(fēng)險(xiǎn)感染的原因：①父母的收入較低更易導(dǎo)致孩子較低的教育水平，進(jìn)而加大感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)；②低收入可能導(dǎo)致在擁擠環(huán)境下生活的人群更易感染病毒［21］；③一些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的HSV-1陽性率要低于發(fā)展中國家或貧困國家。

以上各危險(xiǎn)因素間可能存在各種邏輯上的聯(lián)系，這些聯(lián)系表明，不同危險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致了相似的HSV-1感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)展開邏輯更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)查方式，科學(xué)地研究其流行病學(xué)特點(diǎn)，為國家防御、社會(huì)防御、人群防御提供科學(xué)的指南。隨著臨床試驗(yàn)和抗病毒治療中幾種HSV-1候選疫苗的出現(xiàn)，更加需要對不同人群中HSV-1的流行病學(xué)有清晰了解，以期制定出最有效、最適當(dāng)?shù)念A(yù)防和控制策略。