不同劑量布地奈德對AECOPD患者肺功能和PCT、MMP-9及TIMP-1水平的影響

張冬芹 田祥 劉素芬 王麗顯 付曉麗★

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）不及時治療可引發(fā)患者心衰及呼衰，威脅患者生命安危［1］。目前，臨床上對于AECOPD 患者的治療主要以擴(kuò)張支氣管，抗炎等對癥支持治療為主。布地奈德作為一種高效糖皮質(zhì)激素，具有良好的抗炎效果，在臨床中廣范應(yīng)用。但關(guān)于布地奈德劑量的使用問題臨床一直存在一定爭議，是臨床研究的重點［2］。相關(guān)研究表示，肺部感染與病原菌微生物及金屬蛋白酶密切相關(guān)［3］。血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為臨床常見的炎性因子，對判斷炎性感染程度特異性高［4］?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）及金屬蛋白酶-1 組織抑制因子（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）可在炎性因子刺激、轉(zhuǎn)換下產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)［5］。但關(guān)于PCT、MMP-9、TIMP-1與AECOPD 臨床過程的關(guān)系所知甚少。鑒于此，本研究就PCT、MMP-9、TIMP-1 在AECOPD患者治療中的變化進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取本院2017年12月至2019年12月收治的120 例AECOPD 患者作為研究對象。按照不同布地奈德治療劑量隨機(jī)分為低劑量組和高劑量組各60 例。低劑量組男44 例，女16 例，平均（66.54±7.15）歲；高劑量組男46 例，女14 例，平均年齡（66.86±7.43）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合（慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2017年更新版）［6］；②近三個月無糖皮質(zhì)激素及其他藥物治療；③臨床資料完整且未中途退出研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物治療不耐受者；②嚴(yán)重精神疾患等無法配合研究者。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予以吸氧、化痰、抗感染等對癥支持治療，布地奈德均選取阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20140475。低劑量組布地奈德（1 mg/次），高劑量組布地奈德（2 mg/次），聯(lián)合滅菌注射用水稀釋，直接用管道氧開大流量驅(qū)動給予霧化吸入，兩組均每隔8 h 進(jìn)行一次霧化吸入治療，連續(xù)治療兩周。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法

1.3.1 臨床療效判定［7］

臨床療效分為：顯效、有效、無效?？傆行?（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.2 肺功能

肺功能檢測均由相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員在肺功能檢測儀（廠家：合肥健橋醫(yī)療電子有限責(zé)任公司，型號：FGY-200 肺功能檢測儀）的說明書指導(dǎo)下進(jìn)行，主要對患者的第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的比率（The first second forced expiratory volum，F(xiàn)EV1%）及第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）進(jìn)行檢測。

1.3.3 動脈血氣指標(biāo)

采用血氣分析儀（廠家：上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：雷度米特ABL90 血氣分析儀）檢測患者動脈血氧飽和度（Arterial oxygen saturation，SaO2）、動脈血二氧化碳分壓（Arterial Partial Pressure of Carbon Dioxide，PaCO2）、血氧分壓（Arterial blood partial pressure of oxygen，PaO2）。

1.3.4 PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平

抽取所有受檢者治療前后5 mL 清晨空腹靜脈血。予以離心處理5 min 后（轉(zhuǎn)速：3 500 r/min），留取上層血清，放置于-80℃恒溫箱中冷藏待檢。PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平含量均通過使用深圳晶美生物工程有效有限公司生產(chǎn)的試劑盒，采用超敏酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測定。

1.3.5 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括皮膚瘙癢、咽喉不適、聲嘶等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料使用（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料使用n（%）表示，行χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

高劑量組總有效率顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均較治療前上升，且高劑量組均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 血氣分析指標(biāo)

治療前兩組SaO2、PaCO2、PaO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組SaO2、PaCO2、PaO2均顯著改善，其中高劑量組SaO2、PaO2水平較低劑量組明顯升高，PaCO2較低劑量組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy［n（%）］

2.4 PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平

治療前兩組PCT、MMP-9 及TIMP-1 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組PCT、MMP-9及TIMP-1 水平較前降低，以高劑量組尤甚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)

高劑量組出現(xiàn)咽喉不適1 例，皮膚瘙癢1 例；低劑量組出現(xiàn)瘙癢2 例，咽喉不適3 例，聲嘶1例。兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.143，P=0.143）。

表2 肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of lung function indexes（±s）

表2 肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of lung function indexes（±s）

注：與同組治療前比較aP＜0.05。

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表3 血氣分析指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of blood gas analysis indexes（±s）

表3 血氣分析指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of blood gas analysis indexes（±s）

注：與同組治療前比較aP＜0.05。

組別高劑量組低劑量組t 值P 值n 60 60--SaO2（%）治療前71.09±5.16 71.06±5.57 0.030 0.975治療后86.49±7.09a 79.31±5.08a 6.376＜0.001 PaCO2（mmHg）治療前61.31±13.59 61.79±13.51 0.194 0.846治療后41.95±11.59a 47.59±12.57a 2.555 0.011 PaO2（mmHg）治療前51.76±2.53 51.64±2.48 0.262 0.793治療后78.56±2.89a 70.46±1.49a 19.296＜0.001

表4 PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平比較（±s）Table 4 Comparison of PCT，MMP-9 and TIMP-1 levelss（±s）

表4 PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平比較（±s）Table 4 Comparison of PCT，MMP-9 and TIMP-1 levelss（±s）

注：與同組治療前比較aP＜0.05。

組別高劑量組低劑量組t 值P 值n 60 60--PCT（ng/mL）治療前0.49±0.16 0.51±0.14 0.728 0.467治療后0.13±0.08a 0.29±0.13a 8.119＜0.001 MMP-9（μg/mL）治療前534.33±11.06 531.26±12.64 1.415 0.159治療后150.33±9.12a 184.28±10.62a 18.785＜0.001 TIMP-1（%）治療前323.51±10.02 321.54±10.28 1.062 0.290治療后106.42±5.06a 151.23±9.12a 33.279＜0.001

3 討論

AECOPD 是一種急性起病的過程，具有病情重、發(fā)作快、影響大等特點，可嚴(yán)重威脅患者生命［8］。目前，臨床上對于AECOPD 的治療除呼吸支持、化痰等治療以外，抗生素也發(fā)揮著不可或缺的作用。

布地奈德是臨床上常用的吸入性糖皮質(zhì)激素，通過吸入性給藥穿過細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)受體結(jié)合，形成活性激素受體復(fù)合物，穿透細(xì)胞核膜，與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答因子共同作用于基因轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥，活化炎性因子，逆轉(zhuǎn)氣道高反應(yīng)［9］。目前，臨床上對于布地奈德的劑量存在一定爭議，相關(guān)研究表示，采用大劑量布地奈德治療對肺功能功能改善具有顯著作用［10］。而相關(guān)研究研究認(rèn)為，大劑量布地奈德存在較高不良反應(yīng)的風(fēng)險［11］。本研究結(jié)果說明高劑量布地奈德治療AECOPD 臨床療效顯著。Shanzhou 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD 患者由于氣道的炎癥浸潤，分泌物增多，不易咳出，易造成肺部過度充氣、呼吸困難，表現(xiàn)為PCO2上升、PO2下降。而本研究結(jié)果說明高劑量布地奈德可提升細(xì)胞膜理化作用，通過去甲腎上腺素能的神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制在數(shù)分鐘內(nèi)降低氣道供血，發(fā)揮抗炎作用，改善患者機(jī)體缺氧狀態(tài)。

既往臨床文獻(xiàn)表示，肺部感染與病原菌微生物緊密聯(lián)系，當(dāng)病原菌微生物感染后，可導(dǎo)致機(jī)體分泌大量炎性因子，進(jìn)而加劇患者臨床癥狀及病情程度［13］。PCT 是常見的炎癥因子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，其含量會大量增加，具有較高的特異性［15］。MMP-9 是一種糖蛋白，在正常生理情況下，表達(dá)量低，而在炎性因子、激素、生長因子刺激下和細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中其表達(dá)量上升［14］。相關(guān)對COPD 肺血管重塑機(jī)制研究顯示，TIMP-1 可抑制血管形成，其表達(dá)生上調(diào)可使細(xì)胞基質(zhì)紊亂，加劇炎癥反應(yīng)，促使肺血管重塑［15］。本研究結(jié)果說明高劑量布地奈德在降低PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平上較低劑量組顯著。而對比兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮原因與本研究治療時間有限，用藥周期較短有關(guān)。因此對于高劑量布地奈德的近期及遠(yuǎn)期副作用可能存在一定風(fēng)險，后期將進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，高劑量布地奈德AECOPD 患者臨床療效顯著，可有效改善肺功能及血氣指標(biāo)，降低PCT、MMP-9 及TIMP-1 水平，值得臨床推廣應(yīng)用。